Honden en roedel

Algemeen bekend; honden/wolven leven in een roedel.

De reden dat ze in een roedel leven zijn:

- Jacht op grote prooidieren, die moeten ze dus in groepen bejagen, alleen kan niet.

- Hoe groter de prooidieren, hoe groter de groep wolven zal zijn.

- Verdediging territorium: dat gebied is zo groot, dat een wolf alleen dit niet kan bewaken.

- Verzorging van de jongen.

Aangezien de dieren dus nauw moeten samenwerken en leven, heersen er afspraken binnen de groep. Anders zou er immers een constante strijd ontstaan over bijvoorbeeld de ranghoogste positie, waarbij de dieren elkaar hevig zouden kunnen verwonden. Agressieve contacten moeten zoveel mogelijk beperkt worden, waardoor voorkomen wordt dat er schade wordt toegebracht aan de roedelgenoten. Bij ongeremde agressie kan immers een van de roedelgenoten de dood vinden.

Communicatie en ritualisatie (het tot signaal worden van bepaald gedrag, waardoor je een soort van gebarentaal krijgt) zijn middelen waarmee bijvoorbeeld agressie in minder riskante banen geleid kan worden. Ook een duidelijke rangorde vermindert conflicten.

Binnen een roedel bestaan vaste dominantieverhoudingen. Bovenaan de groep staat de alphateef. Zij staat boven de reu omdat zij verantwoordelijk is voor de voortplanting. Zij is dus de dominant in de groep, gevolgd door de alphareu. De alphareu wordt in de roedel veelal opgevolgd door een aantal reuen, waarna helemaal onderaan de roedel soms nog wat teven staan. Dat is dus tevens de reden dat binnen een huisgezin twee teven niet bepaald een geweldige combinatie is, mits de dominantieverhouding erg duidelijk is doordat een van de twee duidelijk de dominant is en de ander echt de ranglaagste. Beter is echter om de roedel te laten bestaan uit een reu en een teef

Wat precies bepaald dat de ene hond dominant is en de andere hond niet, dat is nog niet bekend. Wellicht heeft het veel te maken met de hormoonhuishouding en de aanmaak van testosteron. Inmiddels heeft men namelijk wel bewezen dat wanneer in de baarmoeder een teef tussen twee reuen in ligt er een uitwisseling van hormonen plaatsvindt. Dit zorgt ervoor dat wanneer de teef de mannelijke hormonen van haar broertjes heeft ontvangen in de baarmoeder (doordat ze er tussenin ligt)deze teef een dominanter type is. Een teef uit een nest met alleen maar reuen zal dus een meer dominante teef zijn.

Goed, deze dominantieverhoudingen binnen de roedel moeten aan elkaar worden overgebracht. Daarvoor zijn een aantal communicatiemiddelen. Een van die communicatiemiddelen is lichaamstaal.

Een dominante of zelfverzekerde lichaamshouding herken je aan:

- Hoge houding van de staart

- Omhoog staan van de oren

- Naar vorenstaande mondhoeken

- Hoge romp

Een onderdanige of angstige houding herken je aan:

- Lage houding van de staart

- Naar achterstaande oren

- Naar achterstaande mondhoeken

- Lage romp

Een hond die zonder interactie met soortgenoten of mensen een hoge of lage houding aanneemt, geeft daarmee zelfverzekerdheid of angst weer. Dominantie en/of onderdanigheid bestaat dus alleen binnen een relatie. Tijdens een ontmoeting met een totale vreemde zal de houding dus zekerheid of onzekerheid uitstralen. Er is dan immers nog geen sprake van een relatie. De dominantie is enkel en alleen afleesbaar uit houdingen, niet uit gedrag!!!

Dus : Gedrag bepaalt niet wie er dominant is, alleen houding bepaalt dat!

Los van de houding bezit de hond nog tal van middelen om zijn gemoedstoestand weer te geven. Zo zijn er:

- Vocalisatie's (zoals grommen,huilen en blaffen)

- Al dan niet opzetten van de haren (borstelen)

- Tanden laten zien

- Verspreiding van geuren

- Kijkgedrag

- Kwispelen

- Laten zien van de tong

Even kort wat toelichting, omdat dat leuk is :

Blaffen gebeurt in verschillende tonen, evenals grommen. Lage tonen geven vaak aan dat het menens is en duiden op agressie. Hoge tonen daarentegen geven vaak angst en onzekerheid weer. Fluctueren de tonen duidt het op spelgedrag. (dus van hoog naar laag)

Zo heb je dus ook allerlei kwispels:

Een hoge stijve kwispel duidt op agressie. (komt dus uit het gedragssysteem agressie wat op dat moment geactiveerd is)

De zogenaamde zwabberkwispel is blij en vrolijk gedrag.

Een lage kwispel duidt op angstgedrag/onderdanig gedrag.

En de propellerkwispel (rondjes draaien met de staart) is een vorm van successief ambivalent gedrag. (opeenvolgt dominant voelen =staart hoog en onderdanig voelen=staart laag)

Dominant en onderdanig gedrag

Gebaren en het gedrag zijn andere manieren om aan de groep over te brengen hoe de hond zich voelt. Als eerste dient daarbij opgemerkt te worden dat een hond dominant gedrag kan vertonen zonder dominant te zijn.

Dominante gedragingen zijn:

- Over de snuit bijten

- Over/in de nek bijten

- Poot op de schoft leggen

- Bovenstaan(over een kleinere hond, over een liggende eigenaar of de weg van de eigenaar blokkeren)

Onderdanige gedragingen zijn:

- Likken van de mondhoeken van ander dier (actief onderdanig gedrag)

- Tongelen (eigen neus likken zeg maar)

- Pootje geven

- Op de rug gaan liggen (passief onderdanig gedrag)

Het vertonen van dominant gedrag gaat niet altijd gepaard met een hoge houding. Een hond hoeft immers niet dominant te zijn om dominant gedrag te kunnen vertonen. Tijdens de interactie zal altijd 1 dier een hogere houding hebben, in ieder geval altijd als laatste een hogere houding hebben. Dit is dan de dominant. Wanneer een ranglagere dominant gedrag vertoont naar een ranghogere is er sprake van een rangordeconflict. Een rangordeconflict is dus dominant zijn terwijl je het niet bent!

Soms kan het erg moeilijk zijn om te bezien of gedrag als dominant gedrag bedoeld is of niet.

Neem bijvoorbeeld het opspringen. We hebben net gelezen dat je uit de houding dus niet de intentie van het gedrag kan waarnemen. (mondhoeklikken of poot op schoft) Eigenlijk kun je dus alleen zien of het opspringen bedoeld is als dominant gedrag door naar andere factoren te kijken. De hond zal opspringen om je mondhoeken te kunnen likken als het vriendschappelijk bedoeld is. De enige manier om te kunnen zien hoe de hond het opspringen bedoelt is dus te kijken of de hond likbewegingen maakt.

Er bestaan nogal wat fabeltjes over dominant gedrag. Zo zou borstelen met een borstel dus als dominante handeling worden gezien, evenals bijvoorbeeld het optillen van de hond. Als je je dan bedenkt dat bijvoorbeeld borstelen (met een borstel dus) valt onder verzorgingsgedrag, wat dus vaker plaats vindt van een ranglagere naar een ranghogere, kun je je bedenken dat als een eigenaar een hond borstelt dit niks te maken heeft met dominant gedrag. Het is verzorgingsgedrag, wat vriendschappelijk is. Het staat dus los van rangorde. Ook het optillen van je hond is geen dominante handeling. Je tilt je hond immers naar een hoge positie toe, dus het werkt eerder andersom.

Wanneer een hond maar vaak genoeg dominant gedrag kan vertonen en hiervoor niet gestraft wordt of zelfs beloond voor wordt, kan er op een subtiele wijze een rangswisseling plaatsvinden. De eigenaar wordt zich hier meestal te laat van bewust. Hij wordt dan geconfronteerd met een probleem, waarbij hij zelfs het risico loopt om gebeten te worden. Een ranghogere mag immers een ranglagere(sociaal samenlevend) corrigeren voor gedrag.

In conflicten zal de dominant eerder de zijde van de winnaar kiezen. Dat moet een eigenaar zich dus realiseren. De ranglaagste verdient de correctie. Hier gaat het met mensen en honden nogal eens fout. Mensen zijn immers geneigd de zijde van de "underdog" te kiezen.

Dan bestaat er ook nog de term "de afhankelijke rang". Dit is voor het eerst beschreven bij apengroepen. Hier bleek dat jonge dieren van dominante moeders al snel dominant werden over oudere dieren waarover de moeder al dominant was. De moeder zal haar jong immers steunen in conflictsituaties met de oudere dieren waarover zijzelf al dominant is. In dit soort situaties waarin de moeder AANWEZIG is, is het jong dus dominant over de oudere dieren. Is de moeder echter afwezig, zal het jong is dezelfde relaties ondergeschikt zijn.

In een gezinsleven waar een hond aanwezig is tezamen met kinderen jonger dan 12 jaar, is er dus altijd sprake van een afhankelijke rang. Een kind onder de 12 kan niet zelfstandig dominant-samenlevend zijn over de hond. Het kind kan wel met steun van de dominante-samenlevende ouder dominant zijn over de hond. Hierbij is het noodzaak dat de ouder dus aanwezig is. In afwezigheid van de ouder is de hond immers de dominant. Vandaar; laat kinderen nooit alleen met de hond, hoe goed het ook gaat!

Verder is belangrijk dat men zich realiseert dat door deze afhankelijke rang een kind een hond dus nooit kan dwingen tot het opvolgen van commando's. Accepteer dat ook en ga niet als ouder de hond dwingen om alsnog het commando uit te voeren. Hierdoor kunnen vroeg of laat rangordeconflicten ontstaan tussen de hond en het kind. Het verstoppen van een hondenkoekje of een speelgoedje en de hond het vervolgens laten zoeken zijn leuke spelletjes voor hond en kind om te doen.

Dominantieverhoudingen staan vast binnen een roedel. De leider echter niet. De dominant kan taken delegeren waardoor een andere hond/wolf de leiding neemt. De dominant is dus gelijk, maar de leider kan wisselen.Zo kan het zijn dat een andere hond de leiding heeft met bijvoorbeeld de jacht. Dit gebeurt wel op aangeven van de dominant. Het werkt ook zo tussen honden en mensen. Een hond die trekt aan de lijn, heeft dus op dat moment de leiding. Dit zegt dus niks over de dominantieverhouding tussen de hond en de baas. Om over die dominantieverhouding iets te kunnen zeggen moet je dan dus weer naar die houding kijken..immers, gedrag zegt niks over de dominantieverhouding.

Een ander fenomeen wat samenhangt met de dominantieverhoudingen is de gedragssynchronisatie. Dit wil zo veel zeggen dat de alphahond de stemming vaak bepaald. De stemming van de ranghoogste (in de samenleving)wordt overgenomen door de ranglageren. Ook kan de individuele hond zich aanpassen aan de stemming die heerst binnen de roedel. Dit fenomeen zie je nogal eens terug bij honden die de opgewonden stemming van de eigenaar overnemen als bijvoorbeeld de deurbel gaat. Of een hond die agressief reageert op andere honden, omdat de eigenaar de lijn kort neemt en bijvoorbeeld bang is voor de andere hond. De hond neemt alleen maar de stemming over van de eigenaar als de eigenaar de dominant-samenlevende is over de hond. Honden kunnen niet imiteren. Ze kunnen alleen het gevoel en de stemming overnemen, waardoor gedrag er hetzelfde uit kan zien. Dat heet dus gedragsynchronisatie. De alpha bepaalt de stemming.

Het verschil tussen honden en wolven ligt hem in het feit dat de hond in feite een niet volwassen wolf is en blijft. De hond behoudt in tegenstelling tot de wolf juveniele (jeugdige) eigenschappen en komt geestelijk niet tot volwassenheid de hond heeft ook kleinere hersenen dan de wolf. Dit is geheel in ons voordeel en maakt dat wij onze honden kunnen houden in deze maatschappij.Zo is het aan het juveniele gedrag van de honden te danken dat ze bijvoorbeeld vreemde honden niet doodbijten. Bij wolven geldt de bijtrem alleen binnen de roedel. De dieren van buiten de roedel worden zonder meer bijna allemaal gedood. Gezien de eigenschappen van onze honden gebeurt het doodbijten van een hond van buiten de roedel gelukkig zelden, al is het dus geen gestoord gedrag!!!

Agressie en spel

Agressie en spel overlappen elkaar nogal in gedragingen. Zo komt bijvoorbeeld bijten voor bij het spelen maar ook bij agressie. Dit maakt het soms voor ons eigenaren en soms ook voor de hond nogal onduidelijk.

Agressie kunnen we herkennen aan :

- Fixeren

- Borstelen (kan soms ook angst zijn)

- Grommen

- Blaffen

- Laten zien van tanden.

Een open bek duidt op een intentie tot bijten. Een combinatie van een open bek en het laten zien van tanden duidt dus op een agressieve bijtintentie, terwijl een open bek zonder het zichtbaar zijn van tanden duidt op een spelbijtintentie. Er zijn natuurlijk meerdere verschillen. Zo zal een hond tijdens het vertonen van spelagressie niet borstelen of laag grommen. Grommen duidt er wel op dat het spel tamelijk serieus begint te worden en de hond de competitie aangaat. Aan de stand van de oren kun je ook duidelijk de motivatie van het getoonde gedrag zien.Staan de oren in de spelstand (= zijwaarts gericht) is de hond nog steeds aan het spelen.

Tijdens het spel kan de hond wel proberen wat zijn kansen zijn om in de rangorde van de samenleving te klimmen. Het is aan de eigenaar om daar attent op te zijn en te zien wanneer het spelletje serieus wordt. Het is de dominant-samenlevende die het meeste de spelletjes wint en ook als laatste het spelletje wint , die het meeste dominant gedrag vertoond en het meeste knauwt. Het hoeft niet de ranghoogste te zijn die met het spelletje begint. Ook een ranglagere kan en mag het initiatief nemen tot een speluitnodiging naar een ranghogere. Het is dan aan de dominant of die erop in wil gaan.

Tijdens het spel wordt er gebruik gemaakt van de zogenaamde "spelbow". Hierbij zakt de hond door de voorpoten en het voordeel is dat het zoeken van contact op die wijze minder bedreigend is. Tijdens het spelen wordt de buiging nog wel eens getoond als excuses voor te hard spel.

Basisprincipe's opvoeding

Voor het instellen van de gewenste rangorde staan er een aantal middelen ter beschikking. We praten dan over dominante handelingen. Bij alles wat we met de hond ondernemen moeten we ons bewust zijn van de indruk die dit op de hond achterlaat.je wordt hierdoor geen roedelleider

maar wordt de dominante samenlevende(omdat je als niet hond geen roedelleider kunt zijn)

Een aantal dominante handelingen zijn:

- Initiatief nemen/ de leiding nemen

-Voer aanreiken

- Richting bepalen met wandelen

- Hoge positie innemen bijvoorbeeld op de bank zitten

- Over de hond heen staan (bovenstaan)

- Hand over de snuit heen leggen (over de snuit bijten)

- Hand op de schoft van de hond leggen

- Uitvoering van commando's eisen

- Spel winnen

Naast de sterkte van straf of beloning is ook de timing erg belangrijk. Eigenlijk kun je aanhouden dat als je binnen twee tellen straft/beloond voor bepaald gedrag, de hond de link tussen dit gedrag en de beloning/straf nog zal leggen. Na zo'n 5 seconde legt de hond niet direct de link meer.Spelen kan niet als beloning worden gebruikt tijdens de training. Alleen al gezien het tijdsbestek waarbinnen de beloning gegeven dient te worden (die twee tellen) is dat dus niet mogelijk. Wel kan er een speeltje worden gegeven aan de hond. Wel is spelen een prettige ervaring voor de hond en kan dus wel als therapiemethode worden gebruikt, bijvoorbeeld als afleiding bij moeilijke situaties. Verder kan spel worden gezien als een rangordebevestigende handeling, als de baas tenminste de meeste spelletjes wint.

De baas moet dus de spelleider zijn. Verder moet er rekening worden gehouden met dat de opwinding tijdens het spel ervoor kan zorgen dat het spel omslaat tot spelagressie en dat spelagressie weer een verstoorde dominantieverhouding tot gevolg kan hebben.

Nog wat losse dingetjes:

Resource holding potential is de term die staat voor het KUNNEN behouden van voorwerpen , wat dus is voorbehouden aan de dominant. Dit wil dus niet zeggen dat de dominant altijd alles in zijn bezit heeft. Het gaat om het "idee". Hier vanuit kan het ter bevestiging van de rangorde goed zijn om met je eigen speeltjes (bijvoorbeeld een aparte bal of touw) met de hond te spelen en niet met de speeltjes van de hond, die de hond dus na afloop mag houden. "je eigen speeltjes" gaan na het spelen de kast weer in en blijven zo uiteindelijk dus in het bezit van de dominant.

Ook het apporteren is een onderdeel van dit gedrag. De mening dat het apporteren voortkomt uit voedselterugbrengdrift is niet waar. Apporteren is competitief gedrag, dus het graag willen hebben van voorwerpen en graag willen ronddragen van dingen. Een hond die niet competitief is, bijvoorbeeld omdat de hond te laag staat in de rangorde en de eigenaar te dominant is, wil dus niet apporteren. Soms kan de apporteerdrang dan worden gestimuleerd door de hond onder andere vaker spelletjes te laten winnen, waardoor de competitie tussen de hond en zijn baas wat wordt aangewakkerd.

Angstagressie wordt niet gecorrigeerd, ook door honden onderling niet.Als er twee honden vechten in een gezin.In principe Niet mee bemoeien!!!! Als het twee teven betreft is het eigenlijk de beste oplossing om de teven te scheiden. Wanneer de honden vechten in aanwezigheid van de eigenaar gaat de eigenaar verkeerd om met de rangorde. Vechten de honden in afwezigheid van de eigenaar, dan heeft de eigenaar een afhankelijke rang gecreëerd en is de eigenaar erg dominant, waardoor de honden niet in bijzijn van de eigenaar durven in te grijpen.

Peter Hoekstra

ED - HD

In de veterinaire praktijk vallen heupdysplasie (HD) en elleboogdysplasie (ED) onder de meest voorkomende orthopedische afwijkingen.

Beide komen vooral voor bij middelgrote en grote honden, beide zijn ontwikkelingsstoornissen, en beide zijn voor de hond vaak een bron van veel pijn en ongemak.

Daar komt nog bij dat, niettegenstaande de inzet van individuele fokkers en rasverenigingen,

HD en ED onverwachts de kop kunnen opsteken bij een of meer honden terwijl nestgenoten van diezelfde honden géén klinische tekenen van kreupelheid tonen.

Het skelet van een hondenembryo is aanvankelijk een structuur van kraakbeen.

Kraakbeen is zacht weefsel dat groeit door celvermenigvuldiging en door vergroting van de individuele kraakbeencellen.

Dit is vergelijkbaar met het meeste andere weefsel in het lichaam, maar anders dan botweefsel. Botweefsel heeft een vaste structuur en bevat botcellen die zich niet kunnen delen en die niet kunnen groeien.

Tegen de tijd dat de pup wordt geboren, wordt het kraakbeen in het midden en in de uiteinden van lange beenderen vervangen door bot.

Alleen tussen deze benige centra en aan het einde van het bot blijft kraakbeen aanwezig, dat in dit stadium groeischijfkraakbeen wordt genoemd omdat het ervoor zorgt dat het skelet na de geboorte nog kan groeien.

Het kraakbeen van de groeischijven tussen de benige delen zorgt ervoor dat de lange botten in de lengte groeien.

Het kraakbeen dat de botuiteinden van gewrichten bedekt zorgt voor de groei in diameter van dat deel van het skelet.

Het proces van kraakbeengroei wordt gevolgd door transformatie van het kraakbeen naar het veel hardere botweefsel.

Wanneer dit verbeningsproces is voltooid en alle groeischijven zijn vervangen door bot, groeit het skelet niet meer: het dier is volgroeid.

Maar dit betekent niet dat het verbeende skelet niet meer verandert van vorm en samenstelling.

Bot wordt afgebroken door speciaal daarvoor toegeruste cellen en wordt waar nodig vervangen door andere cellen.

Botmodelleren begint al in de jeugd en gaat door bij volwassen dieren.

De groeicurve van opgroeiende honden van grote rassen verloopt steiler dan die van jonge honden van kleine rassen, vooral tussen de eerste drie en zes levensmaanden.

Met andere woorden, de groei van pups van grote rassen gaat samen met een snellere groei in kilo’s lichaamsgewicht en in centimeters botlengte per week.

Verschillen in groeisnelheid worden ook veroorzaakt door individuele variatie in hormonen (mannelijke versus vrouwelijke hormonen) en in milieuomstandigheden.

Onder die laatste vallen ook de kwaliteit en de hoeveelheid van de dagelijkse voeding.

Deze factoren beïnvloeden niet alleen de groei van kraakbeen maar ook de botvernieuwing.

Het heupgewricht bestaat uit de heupkom (het acetabulum) en de heupkop (caput femoris) op een hals.

Bij de opgroeiende hond bestaat de heupkom uit vier kleine botdelen, met kraakbeenzones daartussen, zodat de doorsnede van de kom groter kan worden en zich kan aanpassen aan de groei van de kop.

De kop groeit via het proces van kraakbeengroei en verbening tot bot.

Tijdens de groei verandert de hals, waarbij de contacthoek tussen kom en kop aangepast wordt.

Kop en kom worden bijeen gehouden door een kleine gewrichtsband, het kapsel van de gewrichtsholte en de spieren rond het heupgewricht.

Een goede aansluiting en pasvorm zorgen dat kom en kop zich harmonieus kunnen ontwikkelen.

Als de kop niet, of niet goed, in de kom zit, wordt de kom onvoldoende diep.

Als de kraakbeengroei van de kop wordt belemmerd, dan blijft die te klein of ‘onvolwassen’ (en daarom kwetsbaar).

Wordt de skeletomvorming belemmerd, dan is de richting van de hals niet aangepast aan het groeiende skelet.

Het ellebooggewricht wordt gevormd door drie beenderen: de bovenarm (humerus) en de bijeenhorende botten in de onderarm, het spaakbeen (radius) en de ellepijp (ulna).

Deze drie beenderen passen perfect in elkaar, zodat de elleboog kan strekken en buigen.

Verder kan de onderarm in zekere mate draaien (schroevendraaierbeweging), wat vooral een beweging is tussen spaakbeen en ellepijp.

De ellepijp heeft twee belangrijke uitsteeksels: het processus anconeus, dat van belang is bij het strekken van het gewricht, en het processus coronoïdeus,

dat van belang is bij de draaiende beweging van ellepijp rond spaakbeen. Zoals alle skeletonderdelen zijn het processus anconeus en het processus coronoideus aanvankelijk van kraakbeen;

tijdens de groei wordt dit vervangen door benig weefsel. Dit verbeningsproces is met 5 tot 7 maanden zo goed als voltooid.

Als de lengtegroei van spaakbeen of ellepijp wordt belemmerd, kan de kom die deze twee beenderen samen vormen onvoldoende aansluiten op de vorm van de kop van de bovenarm;

het resultaat is een incongruentie met het gewrichtsvlak van de humerus.

Als er abnormale schuifkrachten worden uitgeoefend op het processus anconeus of het processus coronoïdeus, kunnen deze afbreken.

De ontwikkeling van kraakbeen ter afdekking van het benige deel van het processus coronoïdeus of op het gewrichtsvlak van de humerus kan verstoord worden, hetgeen tot plaatselijke verdikking kan leiden.

Zo'n kwetsbaar stukje kraakbeen kan afbreken; het gevolg is een gefragmenteerd processus coronoideus of een los flapje kraakbeen.

Heupdysplasie (HD)

Door een stoornis in de normale ontwikkeling van heupkom en -kop en een slechte aansluiting van deze beenderen zullen delen van het kraakbeenomhulsel overbelast raken.

Dit veroorzaakt vervorming van het kraakbeen en uiteindelijk misvorming van het gewricht.

Bovendien zal de instabiliteit van het gewricht leiden tot een stoornis van het kraakbeen en gewrichtsontsteking, hetgeen pijnlijk is.

De kop zal uiteindelijk niet langer diep in de kom passen waardoor het heupgewricht misvormd (dysplastisch) wordt.

De gewrichtsontsteking wordt chronisch (osteoarthrose), hetgeen leidt tot beperkte bewegingsmogelijkheid van de heupgewrichten en tot pijn tijdens en vooral na activiteit.

Bij osteoarthrose groeit nieuw bot (osteophyten) aan de randen van het gewricht, rond de kom en op de hals.

Deze osteophyten woekeren alle kanten op, de groeisnelheid is afhankelijk van de ernst van de osteoarthrose.

Bij jonge honden van 4 tot 12 maanden is pijn de meest opvallende klinische indicatie van HD:

pijn tijdens het staan (de hond gaat snel weer zitten), pijn tijdens het lopen (de hond weigert te lopen, loopt met zwaaiende heupen), en pijn bij springen of klimmen.

Een slechte of goede aansluiting van kop en kom kan worden aangetoond met speciale klinische of radiologische technieken.

Met röntgenfoto’s kan de aansluiting van kop en kom objectief worden gekwantificeerd door bepaling van de Norbergwaarde en botwoekeringen kunnen met speciale radiologische beelden zichtbaar worden gemaakt.

Bij oudere honden gaat het vooral om pijn na te zware inspanning, en niet zozeer om niet graag te willen of kunnen staan, lopen, springen of klimmen.

Bij jonge honden met HD-klachten kan een slechte aansluiting van kop en kom operatief gecorrigeerd worden.

Bij volwassen honden kan een kunstmatig gewricht ingebracht worden.

Niet-operatieve behandelingen zijn aangepaste lichaamsbeweging, gewichtsbeperking en medicatie.

Elleboogdysplasie (ED)

De term "elleboogdysplasie" (ED) omvat een aantal onderling onafhankelijke afwijkingen die alle in het ellebooggewricht optreden en vooral voorkomen bij jonge honden van grotere rassen.

Deze afwijkingen veroorzaken pijn en leiden uiteindelijk tot invaliderende osteoarthrose van het aangetaste gewricht.

De meest frequent voorkomende diagnoses van stoornissen die onder ED vallen, zijn:

een losgeraakt processus aconeus (los processus anconeus = LPA);

een losgeraakt of afgebroken processus coronoïdeus (LPC);

een los stukje gewrichtskraakbeen afkomstig van de humerus (osteochondrosis dissecans, OCD);

twee verschillende vormen van gewrichtsincongruentie met gestoorde groei van de radius of de ulna (dat wil zeggen, de kom sluit niet perfect aan op het gewrichtsvlak van de humerus).

De losse stukjes bot of kraakbeen in het geval van LPA, LPC of OCD irriteren het gewricht en veroorzaken pijn, gewrichtsontsteking en uiteindelijk osteoarthrose.

Elleboog Incongruentie (EI) veroorzaakt schuifkrachten op en mogelijke losraking van het processus anconeus of coronoïdeus,

met als gevolg LPA of LPC. EI veroorzaakt ook te zware belasting van een kleiner draagvlak van het gewricht, waardoor het kraakbeen wordt aangetast met als gevolg pijnlijke gewrichtsontsteking en uiteindelijk osteoarthrose.

Een hond met één aangetaste elleboog zal ergens tussen 4 en 6 maanden beginnen te kreupelen.

Als beide ellebogen door ED zijn aangetast, dan zullen de enige indicaties waarschijnlijk een korte paslengte en een tegenzin om te rennen en te spelen zijn.

Bij klinisch onderzoek kan men een licht gekraak horen of voelen als het gewricht wordt bewogen. LPA, OCD en EI kunnen zichtbaar gemaakt worden op drie verschillende radiologische opnamerichtingen.

LPC is in de beginfase moeilijk te zien en wordt pas duidelijker zichtbaar als zich tekenen van osteoarthrose ontwikkelen.

Operatieve verwijdering van irriterende losse fragmenten (LPA, LPC, OCD) of operatief vastzetten van het LPA, en chirurgische correctie van incongruentie zijn geïndiceerd in de meeste gevallen van milde osteoarthrose.

Bij ernstige osteoarthrose van het ellebooggewricht is de prognose voor volledig herstel matig tot slecht.

Niet-operatieve behandeling van osteoarthrose omvat verminderde dagelijkse inspanning, beperking van lichaamsgewicht en medicatie om kraakbeengroei te bevorderen, gewrichtsontsteking te remmen en pijn te verminderen.

Invloeden van het milieu op HD en ED

Dr. Kealy verrichtte een heel interessant onderzoek met 20 Labrador-paren.

Per paar ging het om 2 nestgenoten van hetzelfde geslacht, die samen in één kennel waren gehuisvest. Eén van de twee mocht zoveel eten als hij/zij wilde, terwijl de ander 2/3 van die hoeveelheid kreeg.

Met regelmatige tussenpozen werden alle honden gewogen en geröntgend.

De honden die onbeperkt mochten eten bereikten een gemiddeld lichaamsgewicht van 32 kg, hun nestgenoten die de beperkte hoeveelheid voedsel kregen bereikten een gemiddeld gewicht van 23 kg,

terwijl alle honden dezelfde beenlengte hadden.

De losheid van de heupen (uitgedrukt met de Norbergwaarde) en de mate van osteophytenvorming (osteoarthrose) was bij de ongelimiteerd gevoerde honden groter dan bij de beperkt gevoerde honden.

Voor Duitse Doggen grootgebracht op voer met veel mineralen, vitaminen en energie toonde dr. Hedhammar aan dat bij onbeperkt gevoerde honden het modelleren van kop en hals van dijbeen achterbleef vergeleken me de beperkt gevoerde nestgenoten, waardoor de kop slechter in de kom past.

Dr. Kasström toonde voor nesten van Duitse Herders, Golden Retrievers en Labrador Retrievers aan dat onbeperkte voeding leidde tot frequentere en zwaardere HD dan gevonden werd bij beperkt gevoerde nestgenoten.

De uiteindelijke heupscore had meer te maken met voeding en gewichtstoename dan met losheid van het gewricht bij de jonge hond.

In Utrecht werd aangetoond dat bij Duitse Doggen grootgebracht op voer met een hoog calciumgehalte, de kraakbeenkernen in de elleboog op latere leeftijd verbeenden dan het geval was bij honden die opgroeiden met een gebalanceerd voer met een lager calciumgehalte.

Ook afwijkingen in de lengtegroei van het spaakbeen en de ellepijp, waardoor EI ontstaat, werden vaker gevonden bij Duitse Doggen die te veel calcium kregen.

Tevens werden stoornissen in kraakbeentransformatie (OCD) vaker geconstateerd bij Duitse Doggen die opgroeiden met een calciumrijk voer dan bij nestgenoten met een gebalanceerd dieet.

Bij honden van kleine rassen veroorzaakte een hoge mineraalopname niet de skeletstoornissen die we bij de grote rassen zien.

Ook voeding met een hoog vitamine-D-gehalte kan leiden tot symptomen van OCD en/of verstoorde groei van spaakbeen of ellepijp.

Onderzoek van Nap c.s. toonde aan dat voedsel met een hoog eiwitgehalte, zoals puppyvoer van goede kwaliteit, géén negatieve invloed heeft op de skeletontwikkeling.

Samengevat: snelgroeiende honden kunnen HD en/of ED ontwikkelen wanneer ze worden grootgebracht op een mineralen- of vitaminenrijke voeding, of zelfs als ze een overdadige hoeveelheid gebalanceerd voer krijgen,

terwijl ras- en zelfs nestgenoten die met correcte voeding.worden grootgebracht géén HD of ED krijgen.

Hondenvoer met de optimale hoeveelheid mineralen, vitaminen, eiwitten en koolhydraten schept de basis voor een normale kraakbeenontwikkeling,

voor verbening van het kraakbeen, en voor definitief modelleren van de beenderen.

In vroeger tijden, toen er nog geen puppyvoer beschikbaar was met een lage mineraal- en energiebalans, adviseerden dierenartsen om puppies een voer voor volwassen honden te geven, om zo de opname van mineralen, vitaminen en energie te beperken.

Maar de toen lagere energiewaarde van het voedsel dwong de pup om meer grammen van dat 'volwassen' voer te eten.

Daardoor kwam ook de dagelijkse opname van mineralen en vitaminen boven de optimale hoeveelheid uit, waardoor skeletstoornissen zoals HD en ED onopzettelijk gestimuleerd werden.

Recent onderzoek heeft uitgewezen dat honden van reuzenrassen die grootgebracht worden op een gebalanceerd puppydieet met maximaal 0,8 tot 1% calcium (% van droge stof) zowel een versneld proces van botvernieuwing kennen als een niet-verstoorde kraakbeengroei en verbening van het kraakbeen.

In combinatie met een verminderde energieopname ( dus niet te veel geven ) schept dit voer de optimale omstandigheden voor een ongestoorde skeletontwikkeling.

HD en ED zijn dus geen erfelijke afwijkingen?

We hebben gezien dat voeding een belangrijke invloed heeft op de mate waarin HD en ED optreden.

Dit geldt vooral voor jonge honden van grote rassen, die sneller groeien dan de pups van kleine rassen.

Uit onderzoeken van Nap c.s. onder dwergpoedels bleek dat een teveel aan mineralen slechts milde, klinisch niet-relevante gevolgen had voor de skeletontwikkeling bij deze kleine tot middelgrote honden.

Dr. Ubbink en anderen toonden aan dat bij de Nederlandse Labradorpopulatie ED wordt aangetroffen in bepaalde verwante subpopulaties.

Daarnaast toonde Ubbink aan dat LPC en OCD voornamelijk in verschillende subpopulaties optreden, en slechts zelden tegelijk in dezelfde subpopulatie worden gevonden.

In een onderzoek onder Berner Sennenhonden met röntgenologisch gediagnosticeerde ED (met name LPC met EI) bleek dat deze honden dezelfde levensstijl, huisvesting en voedingsregimes hadden als een vergelijkbare groep Berner Sennenhonden met ED-vrije ellebooggewrichten op röntgenfoto’s.

Deze studies lijken aan te geven dat de ontwikkeling van ED onafhankelijk is van voeding, levensstijl of huisvesting.

Populatieanalyse gaf aan dat HD en ED een lage erfelijkheidsgraad (h²) hebben, die voor verschillende onderzochte rassen onder min of meer uniforme milieuomstandigheden varieert van 0,2 tot 0,6 voor HD, en van 0,24 tot 0,55 voor ED.

Met andere woorden: zowel HD als ED vereist een sterke invloed van het milieu om duidelijk tot uiting te komen.

Als we de resultaten van bovenstaande studies combineren, kan geconcludeerd worden dat HD en ED optreden bij honden van bepaalde rassen en dat deze afwijkingen zich zullen ontwikkelen onder bepaalde milieuomstandigheden.

Naar de invloed van voeding - één van die omstandigheden - is veel onderzoek gedaan.

Theoretisch zou het mogelijk zijn honden van kwetsbare rassen op te laten groeien onder milieuomstandigheden die het tot uiting komen van HD en ED bevorderen, om zo de genotypische lijders te vinden.

We zullen echter meer geneigd zijn om jonge honden van HD- en ED-gevoelige rassen groot te brengen met een optimale kwaliteit en kwantiteit van voeding, en met beperkte beweging, om niet het risico te lopen dat we de ontwikkeling van skeletstoornissen stimuleren.

Het gevolg daarvan is dat de genotypen van HD en ED onopgemerkt blijven in de populatie, en pas naar voren komen in een volgende generatie, als nakomelingen van fenotypisch vrije honden onder minder gunstige omstandigheden worden grootgebracht.

Om te voorkomen de genen voor HD en ED in de populatie verspreid raken, dienen de fokdieren nauwgezet op HD en ED onderzocht te worden, met de meest moderne technieken.

Voor de fokkerij moeten honden met onaangetaste gewrichten of met de minst ernstige gradatie van de stoornis worden ingezet.

Onderzoek van volledige nesten van Labrador Retrievers toonde aan dat uit fenotypisch gezonde ouders honden met ED worden geboren.

Uit analyse bleek dat het gen voor LPC in dit ras hoogstwaarschijnlijk dominant met variabele expressie is: vooral bij reuen correspondeert het genotype met het fenotype,

terwijl bij de teven het gen voor LPC verborgen kan blijven.

Deze wijze van vererving is een tweede oorzaak voor onverwacht her-optreden van een skeletafwijking in een volgende generatie.

Onderzoek bij honden met HD heeft aangetoond dat dit wellicht een polygenetische stoornis is, waarbij meerdere afwijkende genen moeten samenkomen om de HD tot uiting te brengen in een aangetaste hond.

Aanvullend op het onderzoek van individuele fokdieren, zal nakomelingen- en familieonderzoek helpen om inzicht te krijgen in de genotypen van het fokmateriaal.

Er zijn aanwijzingen, op basis van recent moleculair-biologisch onderzoek, dat zowel HD als ED "major gene" fenomenen zijn,

dat wil zeggen dat één of meer genen een hoofdrol spelen bij het optreden van deze afwijkingen.

Het is de verantwoordelijkheid van de internationale kennelclubs om onderzoek te stimuleren en te ondersteunen om deze genen te lokaliseren, om zo de dragers, die de afwijkende genen aan de volgende generatie doorgeven, te kunnen opsporen.

Het zal nog enige hondengeneraties duren alvorens DNA-onderzoek voor HD of ED realiteit is.

Daarom is het nu tijd dat de internationale kennelclubs tot een uniform systeem van beoordeling en registratie komen en bekendmaken op welke methode hun beoordeling is gebaseerd, zodat fokkers in binnen- en buitenland inzicht krijgen in de status van heup- en ellebooggewrichten.

Op dit moment hebben we te maken met een gevaarlijke paradox: honden uit landen met de meest gevoelige beoordelingsmethode voor HD en ED kunnen lager scoren en het daardoor op de internationale markt verliezen van honden die getest zijn met behulp van onderzoeksmethoden die volgens de moderne veterinaire inzichten niet meer acceptabel zijn.

Samenvatting:

HD en ED zijn beide stoornissen in de ontwikkeling van het snelgroeiende skelet, die samengaan met veel lijden voor de aangetaste honden en hun eigenaars.

In risicorassen treden HD en ED veelvuldiger en in ernstiger mate op bij honden die worden grootgebracht op voer met een hoog vitamine- of mineralengehalte, op voer verrijkt met mineraal- of vitaminesupplementen,

of wanneer het voedselaanbod onbeperkt is.

Anderzijds kan een verlaagde inname van calcium (optimaal is 0,8-1,0% Ca/droge stof) en beperkte energieopname het optreden van HD en ED onderdrukken.

De wijze van vererving, de lage erfelijkheidsgraad en de grote invloed van milieuomstandigheden (vooral dagelijkse voeding) op het optreden van HD en ED in genotypisch aangetaste dieren kunnen de redenen zijn dat fokdieren waarvan werd aangenomen dat zij vrij waren van HD en ED toch lijders onder hun nakomelingen hebben.

DNA-testen dienen het toekomstige doel voor internationale kennelclubs en rasverenigingen te zijn.

Nauwgezet en consequent testen van fokdieren en hun naaste verwanten, en heldere internationale certificering van heup- en elleboogstatus zijn de belangrijkste punten voor de hedendaagse kynologie om verspreiding van de genen gerelateerd aan HD en ED binnen de risicorassen, en daarmee het optreden van deze invaliderende stoornissen, tegen te gaan.

Dit is niet om mensen te doen geloven dat ze altijd zelf schuldig zijn als HD of ED optreedt.

Het is echter wel belangrijk te weten dat omgevingsfactoren ook een belangrijke rol spelen.

Ondanks dit, is het toch niet verstandig om met röntgenologisch slechte honden te fokken.

Peter Hoekstra

Groeipijn

Groeipijn is een aandoening die voorkomt bij honden in de groei. Zolang honden groeien, is het een ziekte met evidente klachten.Als de hond geheel is uitgegroeid (rond de 18 maanden) dan gaat het ziektebeeld meestal vanzelf over.De symptomen openbaren zich meestal op een leeftijd van 4 tot 6 maanden en kunnen aanwezig blijven tot een leeftijd van 18 maanden.Het komt vooral veel voor bij honden van snelgroeiende grote hondenrassen.

Het feit dat deze aandoening vele namen heeft in de wetenschappelijke literatuur (eosinophyle panostitis, enostosis, etc.) is waarschijnlijk het gevolg van het feit dat er verschillend gedacht wordt over de oorzaak van de groeipijn. De meest gangbare verklaring is de volgende.Bij een groeiende hond gebeurt er gigantisch veel met een bot. Het wordt langer en de diameter neemt toe. Verhoudingsgewijs wordt de schors dikker. Ten gevolge van de groei neemt ook de voedingsbehoefte toe en worden dus de bloedvaten zowel aan- als afvoerend groter. Deze vaten moeten dan door een voedingskanaal dat ook een grotere diameter zou moeten krijgen. Het voedingskanaal bij een groeiende hond moet dus in omvang toenemen. Om groter te kunnen worden, moet het lichaam het oude voedingskanaal vergroten (remodelleren). Er moet in feite bot afgebroken worden. En daar gaat het dus mis bij de hond met groeipijn In feite overheerst de groei en vergeet het lichaam dit stuk bot af te breken. Netto resultaat is een relatief te klein voedingskanaal . Het ziektebeeld groeipijn heeft vele verschijningsvormen. Wat het nog ingewikkelder maakt, is dat de intensiteit van de klachten wisselt in de tijd en bovenal wisselt de pijn ook per ledemaat. De gemiddelde hond met groeipijn loopt kreupel, vaak wisselend, zonder oorzakelijk verband.

Overigens kunnen de klachten ook heel ernstig ogen; een hond die niet wil lopen, koorts heeft (temperatuur hoger dan 39 graden celsius) en die vaak niet of slecht eet. Vaak wordt aan vanalles gedacht (vergiftigingen,botulisme, bloedvergiftiging, baarmoederontstekingen) behalve aan groeipijn.Tijdens het onderzoek van de hond door de dierenarts valt vaak op dat de hond pijnlijk is aan meerdere gewrichten, vooral tijdens het overstrekken en overbuigen van een gewricht. Vaak zijn aan deze pijnlijke gewrichten geen andere afwijkingen te vinden die zouden kunnen passen bij een probleem in het betreffende gewricht (overvulling met gewrichtsvloeistof,krakende sensatie tijdens bewegen). Wat vaak wel opvallend is, is dat de lange pijpbeenderen, zoals spaakbeen en scheenbeen, gevoelig zijn tijdens directe druk op het beenvlies. Op basis van de bevinding drukgevoeligheid van de lange pijpbeenderen mag de verdenking op groeipijn uitgesproken worden. Overigens dienen we de aandoening wel radiologisch te bevestigen en andere orthopedische aandoeningen uit te sluiten. De volgende stap in het onderzoek zal dus röntgenonderzoek zijn.

De veranderingen die we aantreffen bij de klassieke patiënt met enostosis zijn verdichtingen van het merg (de medulla) van het bot en verdikkingen van de schors (cortex) van het bot .Het is niet altijd mogelijk de verdenking op groeipijn te bevestigen met röntgenfoto’s. In dergelijke gevallen zal een hond toch verdacht blijven van groeipijn wanneer er op deze opnamen geen andere oorzaak voor pijnlijkheid wordt gevonden.Wanneer er wel andere afwijkingen gevonden worden op de röntgenfoto’s sluit dit groeipijn niet uit. Immers groeipijn kan ook tegelijk met andere afwijkingen voorkomen.

De behandeling: Indien we een hond met groeipijn behandelen dan moeten we in ons achterhoofd houden wat de pijn veroorzaakt en dat de symptomen wisselen in de loop van de tijd.

Zolang we de indruk hebben dat de hond last heeft van de loslatingen van het beenvlies, zullen we hem moeten behandelen. De behandeling bestaat uit een aangepast bewegingsschema in combinatie met een ontstekingsremmer/pijnstiller. De werking van deze stoffen is tweeledig. Ten eerste komen er tijdens het proces van loslating van het beenvlies stoffen vrij (ontstekingsmediatoren) die rechtstreeks de zenuwen prikkelen die in het beenvlies zitten. De hond registreert deze prikkeling van de zenuwen als pijn. Door nu een ontstekingsremmer/pijnstiller te geven, wordt de productie van deze stoffen geremd en neemt dus de pijn af. Dezelfde stof die pijn veroorzaakt (de ontstekingsmediator) heeft nog een andere belangrijke werking in het lichaam. Het heeft namelijk effect op een cascade van reacties die gepaard gaan met meer doorbloeding,zwelling en een toegenomen temperatuur van een aangedaan gebied. Na het stoten van ons scheenbeen hebben we pijn omdat ontstekingsmediatoren onze zenuwuiteinden in het beenvlies prikkelen. De ontstekingsproducten zetten ook een proces in gang van vermeerderde doorbloeding en zwelling en verhoogde temperatuur. Dit uit zich in de vorm van een pijnlijke rode (meer doorbloeding), warme (verhoogde temperatuur) bult (zwelling). Deze cascade die optreedt bij elke vorm van ontsteking wordt dus in gang gezet door ontstekingsmediatoren. De productie van deze stoffen worden door de medicatie geremd. Daarmee wordt de reactie onderdrukt. Dit is dus de tweede belangrijke werking van een onststekingsremmer/pijnstiller. Naast symptoombestrijding is ook preventie mogelijk. Aan de basis van deze preventie staat een goede voeding voor snel groeiende grote hondenrassen. Er is een directe relatie vastgesteld tussen het ontstaan van enostose en voeding met een verkeerde verhouding calcium en Fosfor Helaas vermelden de meeste voedingsfabrikanten het aantal grammen calcium en vitamine D en Fosfor per honderd gram voedsel zelden. Echter wat van belang is, is hoeveel energie dit voer bevat per honderd gram. Als de voeding relatief energiearm is dan moet de hond in de groei daar meer van eten om voldoende energie binnen te krijgen. Als nu de hoeveelheid calcium en vitamine D relatief laag is in 100 gram voer maar het voer is ook energiearm, dan moet de hond in totaal meer voer eten en krijgt hij dus in totaal ook meer calcium en vitamine D binnen.vitamine D. Met name de hoeveelheid in grammen per energie-eenheid is van belang.Als men bedenkt dat van een relatief te hoog gehalte aan calcium en vitamine D ook bekend is dat het andere orthopedische problemen in de hand werkt (bijvoorbeeld OCD, een ernstige orthopedische aandoening die zich in vele gewrichten kan manifesteren). Veelal wordt geadviseerd over te gaan op voeding voor de volwassen hond omdat daar relatief minder calcium en vitamine D in zit. Dit klopt niet geheel daar de energiehoeveelheid per 100 gram ook echter lager is en daarmee de totale opname van calcium en vitamine D mogelijk nog te hoog is.

Gedrag Erfelijk?

Mensen, die een hondje kopen en op korte of langere termijn hiermee problemen krijgen, zijn snel geneigd de fout volledig bij de fokker te leggen.

Zij menen dat het probleem een gevolg is van het onoordeelkundig combineren van dieren.

M.a.w. de eigenaar gaat er van uit dat bepaalde problemen 100% genetisch zijn.

De fokker, in zijn eer gekrenkt, legt de fout volledig bij de eigenaar, die zijn hondje niet de gepaste opvoeding en verzorging geeft.

De fokker gaat dus uit van het feit dat alle problemen door de omgeving (o.a. eigenaar) van het dier worden veroorzaakt.

Volgens de fokker is het probleem 100% aan milieufactoren te wijten. Eén van de problemen is ongewenst gedrag.

Volgens de enen ligt de fout bij het onoordeelkundig kruisen van ouderdieren met ongewenst gedrag.

Anderen (= de fokkers) leggen de fout bij de nieuwe eigenaar die onvoldoende inzichten heeft in het gedrag van de hond.

De nieuwe eigenaar kan zijn hond niet opvoeden zoals het moet.

In deze korte uiteenzetting wordt gepoogd aan te tonen dat beide partijen een rol spelen in ongewenst gedrag.

Zij spelen ook beide een rol in het voorkomen van ongewenst gedrag. Een allereerste vraag die we ons stellen is in hoeverre gedrag genetisch wordt bepaald.

In hoeverre wordt het van vader en moeder op hun nakomelingen overgedragen? Is gedrag erfelijk, dan is de tweede vraag op welke manier het over erft?

Wordt een nakomeling identiek als zijn vader en of moeder of zijn er gelijkenissen die opvallender zijn dan tussen niet verwante dieren?

Is gedrag erfelijk? Nicholas (1993) stelt dat genetische invloeden waarschijnlijk zijn als het kenmerk of de afwijking frekwenter voorkomt in een bepaalde familie of families binnen een zelfde ras of indien het kenmerk of de afwijking duidelijk meer voorkomt in het ene ras dan in het andere.

Blijkt bij verder onderzoek dat deze onderlinge verschillen ook onder verschillende omstandigheden (ander milieu) voorkomen dan is het meer dan waarschijnlijk dat het kenmerk genetisch gestuurd is.

Stel dat er twee honden zijn die beiden goed verdedigingswerk doen. De nakomelingen uit deze twee honden doen het ook niet slecht.

Ze zijn niet zo goed als hun ouders, maar in vergelijking met honden die voortkomen uit mindere ouders presteren ze beter.

Uit controle van de omgevingsinvloeden blijkt dat alle honden die hier met elkaar worden vergeleken op dezelfde manier zijn opgevoed door één ervaren africhter.

In dit geval zijn de verschillen niet ten gevolge van milieuomstandigheden.

Dit versterkt het vermoeden dat de aanleg voor goed verdedigingswerk erfelijk is.

We kunnen voor jachthonden dezelfde benadering voorstellen en zien dat bepaalde dieren beter geschikt zijn voor de jacht dan andere.

Hier kan dan gezegd worden dat de aanleg voor de jacht erfelijk is.

Laten we nu de jachthonden opleiden voor verdedigingswerk door de ervaren africhter en de verdedigingshonden opleiden voor de jacht door de ervaren jager.

De resultaten van de jacht of verdediging zullen lager zijn dan verwacht kan worden voor de typische rassen.

Tussen rassen is dus ook een verschil in aanleg voor bepaalde gedragingen.

Dit wijst weer in de richting van erfelijke overdraagbaarheid van gedrag.

Zijn er nog andere argumenten om aan te tonen dat gedrag en gedragsafwijkingen erfelijk zijn?

In de rasstandaard staat steeds vermeld wat de typische gedragingen van een bepaald ras zijn. Zo wordt gespecificeerd wat hun aanleg, aard en sociale aanleg is. Afhankelijk van het ras zijn deze specificaties anders.

Mochten deze specificaties niet erfelijk zijn, dan konden ze niet toegeschreven worden aan een ras, maar zouden ze moeten toegeschreven worden aan de toekomstige eigenaar of het toekomstige milieu waarin ze zullen opgroeien.

En dit laatste staat niet vermeld.

Ook staat vermeld hoe men bepaalde (minder gewenste???) typische karakteristieken binnen bepaalde grenzen kan houden.

Hoe erft gedrag over ? Vooraleer hier een duidelijk antwoord op te geven, is het nodig een aantal zaken uit te leggen.

We gaan uit van een gen dat het karakter van de hond vastlegt. Van dit gen zijn er twee (of meer) types of allelen.

Het ene allel zegt dat de hond een gewenst karakter zal hebben, het andere allel zegt dat de hond een ongewenst karakter heeft. In alle honden komen allelen in paren voor.

De onderlinge verhouding van de allelen (dominant, recessief, intermediair) en de hoeveelheid van elk allel maakt dat ofwel het gewenste allel ofwel het ongewenste allel de overhand krijgt.

Kunnen we het karakter van de hond in kwestie volledig verklaren aan de hand van zijn "genotype" (=combinatie van zijn twee allelen) dan is het gedrag volledig genetisch bepaald.

Ongeacht de opvoeding en het milieu waar de hond opgroeit, zal hij een bepaald karakter vertonen.

De nakomelingen zullen dat gedrag vertonen volgens de allelen die zij van hun ouders overerven.

Bij elke kruising kunnen we precies uitrekenen hoeveel ongewenste nakomelingen zullen worden geboren.

Deze manier van overerven is een eenvoudige "Monogene overerving" (Mendeliaans).

In sommige gevallen is het karakter toe te schrijven aan meerdere genen met elk hun eigen allelen (twee of meer), waarbij het karakter het gevolg is van een specifiek combinatie van de genen en allelen onderling.

Daar deze genen en allelen oneindig kunnen zijn, is ook de combinatie ervan oneindig en zijn er weinig honden met identiek hetzelfde karakter.

We spreken hier van "Polygene overerving". (komt zelden alleen voor; cf. volgende alinea)

Blijkt het karakter een gevolg te zijn van meerdere genen (= polygeen) EN milieu-invloeden dan hebben we te maken met "Multifactoriële kenmerken".

De kans dat een hond dezelfde genencombinatie heeft en ook nog onder dezelfde omstandigheden zal worden opgevoed is praktisch nihil.

Daardoor zal geen enkele hond het identieke gedrag vertonen.

Alle werkeigenschappen die we bij onze honden wensen terug te vinden (apport, verdediging, jacht, etc…) zijn te beschouwen als multifactoriële kenmerken. Na dit overzicht kunnen we dus stellen dat gedrag monogeen, (polygeen en of) multifactoriëel kan overerven.

Het maken van het verschil is zeer belangrijk.

De manier waarop ongewenst gedrag kan voorkomen worden is hier sterk van afhankelijk.

Uit de literatuur hebben we een aantal voorbeelden terug gevonden van gedragspatronen die monogeen of multifactoriëel overerven. Huntington disease bij de mens. Deze monogene dominante gedragsafwijking kenmerkt zich o.a. door persoonlijkheidsveranderingen waarbij er agressie en angst wordt gezien.

De oorzaak op moleculair niveau is gekend zodat er moleculair kan getest worden

Deze ziekte is dominant erfelijk. Het is geen zuiver monogene afwijking, daar er blijkbaar nog andere genen een belangrijke rol spelen en ook omgevingsinvloeden.

Mensen met deze ziekte hebben de neiging veel te vloeken (obsceen gedrag) en de woorden van anderen na te zeggen. Ook vertonen ze schizofreen gedrag.

Bij bijen zijn er gedragingen beschreven toe te schrijven aan één enkel gen.

Het gedrag om het nest op te ruimen enerszijds en om de honingraten open te breken anderszijds is bewezen genetisch te zijn.

Verschillende auteurs beschrijven bepaalde gedragingen als multifactoriëel. Zo is nervositeit, angst voor bliksem, werkgedrag, moed, zenuwvastheid en activiteit in mindere tot meerder mate toe te schrijven aan genen en of allelen en milieu.

De erfelijkheidsgraden die worden beschreven lijken wel wat hoog . Preventie van ongewenst gedrag? De eerste stap is het vastleggen van het overervingspatroon. Erft het ongewenst gedrag monogeen of multifactoriëel over??

Hiertoe dient eerst een goede diagnose van ongewenst gedrag mogelijk te zijn.

De conclusies van een gedragstest kunnen bij elk dier opgeschreven worden.

Deze dieren zijn hierbij in stamboomvorm genoteerd zodat hun onderlinge verwantschap duidelijk is. In bepaalde gevallen is het overervingspatroon duidelijk; in andere gevallen is software noodzakelijk om een patroon al dan niet te herkennen.

Blijkt uit de stamboomanalyse dat het ongewenste monogeen overerft, dan kunnen in de stamboom dragers en aangetaste dieren worden geïdentificeerd.

Door de kennis van het genotype van elk dier kan voorspeld worden welke combinaties ongewenste nakomelingen zullen geven.

Deze combinaties worden dan best vermeden. Is het ongewenste allel recessief dan is het moeilijk om deze dieren te herkennen.

Zij zullen het ongewenste gedrag immers niet vertonen. Door de combinatie van twee dragers zullen wel 25% van de nakomelingen ongewenste eigenschappen vertonen (ongeacht het milieu waarin ze terechtkomen).

De ontwikkeling van de moleculaire genetica maakt het mogelijk om dragers op voorhand (=voor de koppeling) te identificeren. Kruising van twee dragers wordt zo vermeden.

De ontwikkeling van een moleculaire test nodig om deze dragers te identificeren vraagt veel onderzoek. Is er geen duidelijk patroon terug te vinden, dan is het vermoeden sterk dat het ongewenste gedrag multifactoriëel overerft.

Een moleculaire test ontwikkelen voor alle genen die hierbij een rol spelen is onbegonnen werk. Preventie via moleculaire testen is dan ook niet de geschikte methode om het probleem te voorkomen.

De enige goede manier is aan fokwaardeschatting doen.

Bij dit systeem proberen we de dieren te identificeren die meer gunstige genen voor ongewenst gedrag in zich dragen dan andere dieren.

Deze identificatie is mogelijk door van alle verwanten van het dier in onderzoek (vb. een veel gebruikte dekreu) de uitslag van de gedragstest te verzamelen.

Via ingewikkelde rekenmodellen waarbij de milieuinvloeden mee worden verwerkt komen we tot getallen.

De veel gebruikte dieren rangschikken volgens dit getal heeft een bepaalde volgorde.

De reu die boven staat is het dier dat meer gunstige genen bezit voor ongewenst gedrag.

Meerdere nakomelingen van hem erven deze genen over en hebben een grotere kans op het ontwikkelen van ongewenst gedrag,

ALS het milieu gunstig is voor ongewenst gedrag.

Door een vader met een hoog getal te combineren met een moeder met een laag getal daalt de kans dat de nakomelingen ongewenst gedrag zullen vertonen, op voorwaarde dat het milieu het gewenst gedrag bevordert (bv. hondeschool).

Samengevat is de eerste vraag: "Monogeen of Multifactoriëel??". Indien "Monogeen", is de vraag of het dominant of recessief overerft? Vervolgens welke dieren dragers of aangetast zijn? Wenst men moleculair te testen, dan is de vraag waar het oorzakelijke gen of allel is van het ongewenste.

Kent men de oorzaak dan kan de populatie gescreend worden voor de afwijking en kunnen ongewenste combinaties vermeden worden.

Indien "Multifactoriëel" is de vraag welke dieren de gunstige genen voor het ongewenste in zich dragen.

Via fokwaardeschatting kan dit berekend worden. Aan de hand van de rangschikking kan ook hier het risico verminderd worden.

Preventie dient in dit geval ook een goede omgevingsinvloed te benadrukken.

Praktische uitwerking van preventie? Goede identificatie met vermelding van afstamming (vader en moeder).

Algemeen besluit - Gedrag en zijn afwijkingen zijn erfelijk. - De invloed van de genen kan het gedrag voor 100% verklaren.

Hierbij is de invloed van milieu (praktisch) onbestaande. - Daar waar genen niet voor 100% de oorzaak zijn van het gedrag, speelt het milieu wel een rol.

Daar gedrag een zeer complex gebeuren is en daar andere kenmerken met een complexe achtergrond ook lage erfelijkheidsgraden hebben, is het eerder te verwachten dat h² maximaal = 0,2.

Dit betekent dat 20% van het gedrag door genen wordt veroorzaakt en 80 % door milieufactoren.

Door sterk doorgedreven inteelt kan het gedrag zo sterk verankerd worden in een bepaalde lijn dat h² een veel hogere waarde krijgt. - Preventie zal enkel succesvol zijn als er zowel via genetica en of via milieu gewerkt wordt. -

Samenvatting Het gedrag van een hond is, op enkele uitzonderingen na, een gedeelde verantwoordelijkheid tussen fokker en eigenaar.

Een groot aantal gedragingen zijn erfelijk. De graad van erfelijkheid kan varieren van zeer klein tot 100 percent.

Gedragsafwijkingen kunnen te wijten zijn aan één enkel afwijkend allel, zoals bv. Huntington disease bij de mens.

Aggressief gedrag lijkt eerder een lage erfelijkheidsgraad te hebben waarbij meerdere genen een rol spelen in combinatie met omgevingsinvloeden.

Wil men ongewenst gedrag voorkomen is het belangrijk om eerst te bepalen welke erfelijke achtergrond elke gedragsafwijking heeft.

Dit kan door adekwaat gegevens (gedragstest met ouderschapsgegevens) te verzamelen.

Bij monogene gedragsproblemen komt het er dan op aan via stamboomanalyse aangetaste dieren en dragers te identificeren.

Naargelang de prevalentie van het probleem kan dan een aangepast bestrijdingsplan opgezet worden.

Via fokwaardeschattingen kunnen ook die fokdieren opgespoord worden die meer dan andere dieren ongewenst gedrag doorgeven aan hun nakomelingen.

Door de milieuomstandigheden te verbeteren en dieren met een hogere kans op afwijkend gedrag onderling niet te kruisen, kan het voorkomen van afwijkend gedrag dan wel niet voorkomen worden, maar toch tot een minimum beperkt worden.

Peter hoekstra

Genetische afwijkingen bij de hond

GENETISCHE AFWIJKINGEN BIJ DE HOND (CANIS FAMILIARIS) EN HUN MOLECULAIR GENETISCHE EN BIOCHEMISCHE KARAKTERISATIE

Genetic diseases of the dog (Canis familiaris) and their molecular genetic and biochemical characterisation

Prof.Dr. L.J.Peelman, Prof. Dr. A. Van Zeveren, Dr. F. Coopman, Prof. Dr. Y. Bouquet

Centrum voor Moleculaire en Biochemische Genetica van de Huisdieren, Faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Gent, Heidestraat 19, B-9820 Merelbeke

SAMENVATTING

Een overzicht wordt gegeven van de genetische afwijkingen bij de hond waarvan het oorzakelijk genetisch defect op moleculair genetisch niveau is gekarakteriseerd en/of waarvan het deficiënte eiwit aan de hand van biochemische technieken is geïdentificeerd.

Een aantal van de talrijke afwijkingen waarvoor aanwijzingen bestaan die duiden op een genetische oorsprong, maar waarvoor (nog) geen deficiënte factor is gekend, worden eveneens opgesomd, maar niet in detail besproken.

Voor elk van de genetische afwijkingen met gekende deficiëntie wordt kort de pathologie, de overerving en de identiteit van de defecte factor toegelicht.

INLEIDING

Een wijziging in de DNA-samenstelling van een gen (mutatie) kan aanleiding geven tot de aanmaak van een aberrant enzyme of de oorzaak zijn van te hoge of te lage enzyme concentraties.

Een mutatie die aanleiding geeft tot een defect eiwit hoeft nog niet noodzakelijk klinische symptomen te veroorzaken. Elk individu heeft immers twee kopijen van elk gen (uitzondering hierop vormen de genen gelegen op de geslachtschromosomen bij mannelijke zoogdieren).

Bij defect van één van de twee homologe genen produceert het normaal gen mogelijks voldoende functioneel eiwit. In dat geval is het defect gen (allel) recessief tegenover het normaal gen (allel), dat dominant wordt genoemd. In de regel zijn defecten in enzymen recessief, terwijl die in structurele eiwitten dominant zijn.

Wanneer een defect allel recessief is tegenover het normale allel, dan zal de afwijking enkel tot uiting komen wanneer een dier twee defecte allelen heeft, en dus homozygoot is voor de mutatie (tenzij voor een X-gebonden kenmerk bij een _ (XY) individu).

Hierbij dient opgemerkt te worden dat een heterozygoot dier in dit geval weliswaar geen klinische symptomen zal ontwikkelen, maar wel drager is van de genetische afwijking en deze ook aan 50 % van zijn nakomelingen zal doorgeven.

Indien de paringspartner eveneens heterozygoot is, dan verwacht men 25 % aangetaste nakomelingen, naast 50 % klinisch normale dragers en 25 % fokzuivere normale individuen.

Het is dan ook heel belangrijk voor de fokkerij om te kunnen beroep doen op een techniek, hetzij moleculair genetisch hetzij biochemisch, waarmee heterozygoten van homozygoten kunnen onderscheiden worden binnen de groep van klinisch normale dieren.

Bovendien is het interessant dieren, homozygoot voor een aandoening die zich pas op latere leeftijd manifesteert (bv. progressieve retina atrofie), vroegtijdig als dusdanig te kunnen herkennen, en ze vervolgens preventief uit de fokkerij te weren.

Aangezien in eenzelfde gen op verschillende plaatsen mutaties kunnen optreden is het aantal mogelijke genetische afwijkingen in theorie groter dan het aantal genen in een organisme.

Het aantal genen per haploïd genoom (n=39 chromosomen bij de hond) van hogere zoogdieren wordt geschat tussen de 70 000 en 100 000. De meeste schadelijke mutaties en eruit voortvloeiende afwijkingen zijn evenwel dominant lethaal in een vroeg stadium van de embryonale ontwikkeling en kunnen aldus niet doorgegeven worden in een populatie.

Een bijkomende manier om de prevalentie van genetische afwijkingen te beperken ligt in het opstellen van een verantwoord fokschema waarbij rekening moet gehouden worden met de genetische achtergrond van de fokdieren (studie van de stamboom). Dit is des te waardevoller naarmate het effectief aantal dieren binnen een ras kleiner is.

Nogal wat rassen hebben bovendien een nauwe genetische basis, zodat het vermijden van een te grote inteeltbelasting bij de voortgebrachte pups essentieel is.

Indien er twijfels bestaan over de identiteit of de herkomst van een bepaald fokdier, of gewoon ter controle van de voorgehouden origines, is het heel belangrijk te kunnen beschikken over een methode die individuele dieren als dusdanig ondubbelzinnig herkenbaar maakt.

Een elegante techniek in dit verband is DNA fingerprinting, waarvan bepaalde varianten zijn ontwikkeld die worden toegepast bij de identiteitsbepaling en ouderschapscontrole in hondenpopulaties. Hierbij wordt gebruik gemaakt van PCR (Polymerase Chain Reaction) en van zgn. microsatellieten, waarvan er reeds tientallen beschreven zijn (Mellersh et al., 1994)

Sommige van de hierna besproken genetische afwijkingen worden aangetroffen in het merendeel van de rassen, terwijl andere specifiek zijn voor een welbepaald ras. Indien mogelijk wordt telkens aangegeven in welke rassen de afwijking het meest wordt aangetroffen.

GENETISCHE AFWIJKINGEN MET GEKEND MOLECULAIR DEFECT

Basisprincipe van de moleculaire diagnosen

Fucosidosis, haemofilie B, Krabbeziekte, mucopolysaccharidosis I (MPS I), musculaire dystrofie, pyruvaatkinase deficiëntie van erythrocyten, rod/cone dysplasia I, tremor, X-gebonden Severe Combined Immunodeficiency (SCID) en X-gebonden nephritis zijn genetische afwijkingen waarvan het defect op moleculair genetisch niveau is opgehelderd (Tabel 1) en waarvoor in het laboratorium methodes zijn ontwikkeld welke routinematig kunnen gebruikt worden om de mutatie op te sporen.

Aldus kunnen ook de heterozygote dragers welke geen klinische symptomen vertonen geïdentificeerd worden. De moleculaire techniek bestaat erin dat vooreerst een klein stukje van het gen waarin de mutatie gelegen is door middel van de polymerase kettingreactie (PCR) wordt vermeerderd. Daarna wordt de geamplificeerde DNA-strook met een heel specifiek restrictie enzyme geknipt.

Er zijn twee mogelijkheden: ofwel vernietigde de mutatie de herkenningsplaats van het restrictie enzyme in de DNA-strook, ofwel creeërde ze er daarentegen een in het defect gen, terwijl ze niet voorkomt in het normaal gen. In het eerste geval wordt het normaal gen geknipt en het defect gen niet, in het tweede geval gebeurt het omgekeerde.

Als voorbeeld wordt de techniek voor detectie van MPS I (Menon et al., 1992) gegeven in figuur 1. D.m.v. PCR wordt een fragmentje van 87 baseparen (bp) van het a-L-iduronidasegen vermeerderd. Dit fragmentje wordt vervolgens behandeld met een restrictie enzyme waarvan de herkenningsplaats GGTGAN is. Dit enzyme knipt het 87 bp fragment afkomstig van het normale allel in twee kleinere stukken, zijnde 55 bp en 32 bp.

De mutatie verantwoordelijk voor MPS I vernietigt echter de herkenningsplaats door de transitie van G (guanine) naar A (adenine) (GATGAN), zodat het 87 bp fragment van het mutante allel niet wordt geknipt. De bekomen fragmentjes kunnen zichtbaar gemaakt worden door elektroforese in een agarosegel. Het elektroforesepatroon van homozygoot normale dieren levert twee bandjes op van resp. 55 en 32 bp.

Het patroon van heterozygote dieren vertoont drie bandjes, namelijk van 87, 55 en 32 bp, terwijl dat van homozygoot mutante dieren slechts één bandje geeft van 87 bp.

Fucosidosis

Klinische symptomen en voorkomen: fucosidosis werd beschreven voor de Springer Spaniel (Barker et al., 1988) en wordt gekenmerkt door de afwezigheid van actief a-L-fucosidase met een opstapeling van glycoconjugaten in de lysosomen tot gevolg. De meeste symptomen, o.a. motorische storingen, worden veroorzaakt door beschadigingen in het centraal zenuwstelsel.

De ziekte wordt eveneens gekenmerkt door groei vertraging en visceromegalie.

De afwijking kan gecorrigeerd worden door beenmergtransplantatie of via gentherapie waarbij d.m.v een retrovirale vector het functionele a-L-fucosidasegen wordt ingebracht (Taylor et al., 1992).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: de afwijking wordt veroorzaakt door een deletiemutatie van 14 baseparen in het eerste exon (= EXpressed regiON = een van de delen van het gen dat wordt vertaald in aminozuren) van het gen voor a-L-fucosidase (Skelly et al., 1996) en erft autosomaal (= niet geslachtsgebonden) recessief over.

De mutatie veroorzaakt tevens een leesraamverschuiving waardoor een niet functioneel product van slechts 152 aminozuren wordt aangemaakt.

Haemofilie B

Klinische symptomen en voorkomen: haemofilie B wordt veroorzaakt door een defect in bloedstollingsfactor IX en werd aangetroffen in o.a. Cairn Terrier, Sint-Bernard, Franse Bulldog, Duitse Herder en Cocker Spaniel. De hemorragie is in haemofilie B meestal milder dan in het type A, is net als A afhankelijk van de grootte van de hond en ernstiger in de grotere rassen. Haemofilie B kan in tegenstelling met A (zie verder) gecorrigeerd worden door toediening van normaal serum (Brinkhous et al., 1973).

Overerving en moleculair defect: zowel haemofilie A als B zijn X-gebonden maar worden niet gecontroleerd door hetzelfde locus. Populatiestudies hebben aangetoond dat de loci voor A en B ver (ongeveer 50 cM) van elkaar gelegen zijn. Haemofilie B was één van de eerste genetische afwijkingen bij huisdieren die werd opgehelderd met moleculair genetische technieken (Evans et al., 1989).

Het defect wordt veroorzaakt door een transitiemutatie in positie 1477 van het gen voor bloedstollingsfactor IX. Het normale allel heeft in positie 1477 een guanine (G) en het mutante allel een adenine (A). Het mutante allel codeert aldus voor een eiwit met een glutaminezuur in positie 379 terwijl het normale eiwit op deze plaats een glycine bevat. De vervanging van glycine door glutaminezuur op deze plaats heeft nefaste gevolgen op de structuur en functie van het factor IX eiwit.

Krabbe ziekte (globoid cell leucodystrofie, galactocerebrosidase def.)

Klinische symptomen en voorkomen: Krabbeziekte werd o.a. aangetroffen in West Highland White Terrier, Cairn Terrier, Poedel, Bluetick Hound, Beagle en Dalmatiërs (Johnson et al., 1975). De ziekte is progressief en kent een snel verloop. De symptomen worden zichtbaar na 4 tot 12 weken. Coördinatie en beweging zijn gestoord. Tremor en zwakte van de ledematen verschijnen eerst, gevolgd door spieratrofie en degeneratie van het zenuwstelsel.

Myelinescheden van perifere zenuwen en witte materie van het centraal zenuwstelsel degenereren en na verloop wordt de witte materie vervangen door globoïde cellen. Bij een leeftijd van 8 à 9 maanden zijn de symptomen zo ernstig dat de dieren meestal worden geëuthanaseerd (Fletcher en Kurtz, 1972).

Overerving en moleculair defect: de ziekte erft over als een autosomaal recessief kenmerk en wordt veroorzaakt door een transitiemutatie (een adenine wordt vervangen door een cytosine) in positie 473 van het galactocerebrosidasegen (GALC) (Victoria et al., 1996). Het galactocerebrosidase hydrolyseert galactolipiden waaronder het galactocerebroside (galatosylceramide),

het hoofdlipide in myeline en een belangrijk bestanddeel van nier- en epitheelcellen van de darm, en psychosine (Wenger en Chen, 1993). Het normale allel codeert voor een eiwit met een tyrosine (hydrofoob) in positie 158 terwijl het mutante allel een serine (hydrofiel) in deze positie heeft.

Deze mutatie verlaagt de aktiviteit van het enzyme drastisch, zoals werd vastgesteld in homozygoot mutante dieren. Een tweede transitiemutatie (cytosine 6 thymine) in positie 1915 werd aangetroffen maar deze mutatie lijkt geen invloed te hebben op de activiteit van het galactocerebrosidase (Victoria et al., 1996).

Mucopolysaccharidosis I (MPS I)

Klinische symptomen en voorkomen: MPS I omvat een groep van afwijkingen veroorzaakt door een deficiëntie in het lysosomale enzyme a-L-iduronidase en gebrek aan opstapeling van de substraten (dermataansulfaat en heparaansulfaat) in de lysozomen. Gewrichtsstijfheid, vertroebeling van het hoornvlies, vergroting van organen en cardiovasculaire aandoeningen worden in de meeste gevallen aangetroffen. MPS I werd voor het eerst ontdekt in de Plott. Beenmergtransplantatie bleek een duidelijke verbetering te geven in de klinische, biochemische en pathologische status van MPS I honden (Breider et al.,1989).

Overerving en moleculair defect: MPS I erft over als een autosomaal recessief kenmerk en wordt veroorzaakt door een mutatie in het a-L-iduronidasegen (IDUA). De mutatie bevindt zich niet in het eiwitcoderende deel (exons) van het IDUA maar in de 5' splitsingsplaats tussen intron 1 en exon 2. Introns (= INTergenic RegiONS) worden door een complex mechanisme uit het mRNA geknipt en bevatten normaal geen aminozuurcoderende informatie. De G6A transitie heeft evenwel tot gevolg dat intron 1 tijdens de vorming van het mRNA behouden blijft en aldus een voortijdig stopcodon introduceert,

waardoor een veel te korte, niet werkzame polypeptideketen wordt aangemaakt (Menon et al., 1992).

Musculaire dystrofie (MD)

Klinische symptomen en voorkomen: verschillende X-gebonden musculaire dystrofieën (MD) werden beschreven o.a. in de Golden Retriever en Ierse Terrier. De MD in Golden Retrievers vertoont veel gelijkenissen met Duchenne MD bij de mens (Cooper et al., 1988). Aangetaste pups blijven achter in hun ontwikkeling en de klinische symptomen worden zichtbaar na ongeveer 2 maand. De symptomen evolueren progressief en leiden tot spieratrofie. MD dieren vertonen een verhoogde concentratie kreatinekinase in het serum, hyaline myofibrildegeneratie met mineralizatie, musculaire atrofie en cardiomyopatie (Kornegay et al., 1988).

Overerving en moleculair defect: X-gebonden MD in Golden Retrievers erft over als een recessief kenmerk en wordt veroorzaakt door een mutatie in de 3' splitsingsplaats van intron 6 van het dystrophinegen, gelegen op het X-chromosoom. Deze mutatie verandert de normaal aanwezige dinucleotide A-G aan het einde van het intron in het G-G dinucleotide waardoor exon 7 niet als dusdanig wordt herkend en daardoor samen met introns 6 en 7 wordt verwijderd door het splitsingsmechanisme (Sharp et al., 1992).

Het dystrophinegen is één van de langste gekende genen, 2000 kb, en het mRNA is 14kb. De mutatie in de Golden Retriever is in positie 736 van het mRNA, dus relatief vooraan. Exon 7 start met de derde base van een codon en eindigt 119 basen verderop met de eerste base van een codon. Indien nu exon 7 wordt verwijderd gaan niet alleen de codons van exon 7 verloren maar tevens wordt er een leesraamverschuiving veroorzaakt waardoor de rest van het mRNA een zinloze inhoud krijgt.

In dit speciaal geval wordt tevens een stopcodon gecreeërd zodanig dat een kort transcript ontstaat.

Doordat de mutatie overerft als een X-gebonden recessief kenmerk komt de afwijking veel meer tot uiting in mannelijke dieren dan vrouwelijke. Een moleculaire test is beschikbaar waarmee ook vrouwelijke dragers kunnen geïdentificeerd worden.

Pyruvaatkinase deficiëntie van erythrocyten (Haemolytische anaemia VIII)

Klinische symptomen en voorkomen: pyruvaatkinase (PK) deficiëntie werd beschreven voor de West Highland White Terrier, Basenji, Beagle en de Cairn Terrier. De anemie is meestal ernstig en progressief. Symptomen worden meestal nog gedurende het eerste levensjaar vastgesteld en leiden zonder behandeling tot de dood. Aangetaste dieren zien er doorgaans vrij normaal uit maar vertonen dikwijls een verlaagde activiteit. Ze vertonen miltvergroting, reticulocytose, verkorte levensduur van de rode bloedcellen en erythroïde beenmerg hyperplasie (Searcy et al., 1971).

Overerving en moleculair defect: de overerving van deze afwijking gebeurt volgens het patroon van autosomaal recessieve kenmerken. Het pyruvaatkinase aanwezig in erythrocyten (PK1) vormt een tetrameer opgebouwd uit twee ietwat verschillende polypeptiden en is eveneens aanwezig in de lever. Het is een allosterisch enzyme met coöperatieve binding van fosfoënolpyruvaat en gevoeligheid voor fructose-1,6- difosfaat. Het PK1-gen geeft aanleiding tot mRNA van 1629 basen, koderend voor een eiwit van 543 aminozuren. PK1 van lever en erythrocyten verschillen enkel aan het 5' uiteinde en ontstaan wellicht door verschillende processing van hetzelfde mRNA.

De mutatie in het PK1-gen heeft tot gevolg dat geen functioneel enzyme wordt aangemaakt (Whitney et al., 1994; Whitney en Lothrop, 1995) en de omzetting fosfoënolpyruvaat naar pyruvaat niet plaatsgrijpt. Hierdoor wordt de omzetting van glucose tot lactaat geblokkeerd met een opstapeling van glycolytische intermediairen en een tekort aan ATP tot gevolg, waardoor de rode bloedcellen uiteindelijk afsterven.

Rod/cone dysplasia-1

Klinische symptomen en voorkomen: rod/cone dysplasia-1 werd uitvoerig bestudeerd in de Ierse Setter (Petersen-Jones et al., 1995) en werd eveneens waargenomen in Labrador Retriever, Poedel en Schnauzer. De afwijking, welke gekarakteriseerd wordt door een snel progressief verlies van de fotoreceptors, wordt klinisch ondergebracht bij een groep van aanverwante retinale degeneraties, algemeen aangeduid als progressieve retinale atrofies.

In honden met de afwijking lijkt de ontwikkeling van de retina en de fotoreceptors normaal te verlopen tot op een leeftijd van een dertiental dagen, waarna de ontwikkeling van de staafvormige fotoreceptoren stopt.

Op een leeftijd van één maand wordt de degeneratie van de staafjes zichtbaar en na vijf maand zijn ze allen gedegenereerd, terwijl dit voor de kegelvormige fotoreceptors op een leeftijd van één jaar het geval is. Biochemisch wordt de afwijking gekarakteriseerd door een accumulatie van cGMP tot meer dan tienmaal het normale niveau en een afwezigheid van cGMP fosfodiesterase activiteit in staafjes (Aguirre et al., 1978).

Overerving en moleculair defect: rod/cone dysplasia I erft over als een autosomaal recessief kenmerk. Een mutatie werd gevonden in het gen voor de b-subeenheid van cGMP fosfodiesterase. Deze mutatie, een G6A transitie in codon 807 (exon 21), heeft tot gevolg dat een polypeptideketen wordt aangemaakt die de laatste 49 aminozuren van de normale keten mist. Dit C-terminaal gedeelte is noodzakelijk voor posttranslationele processing en vasthechting aan de membraan (Suber et al., 1993).

Tremor (Shaking)

Klinische symptomen en voorkomen: tremor werd o.a waargenomen in de Airedale Terrier, Springer Spaniel en Shih tzu en wordt gekenmerkt door het onbedaarlijk trillen van het lichaam, reeds van bij de geboorte (zgn. shaker pups) (Vanvooren, 1995). De afwijking kenmerkt zich door de onderontwikkeling van oligodendrocyten welke in de buurt van de axonen zitten en myeline produceren waardoor een soort overprikkeling ontstaat (Griffiths et al., 1981).

Overerving en moleculair defect: tremor erft over als een autosomaal recessief kenmerk en wordt veroorzaakt door een puntmutatie in het gen voor het proteolipide eiwit (PLP). De mutatie onderbreekt de ontwikkeling van de oligodendrocyten (Nadou et al., 1990).

X-linked severe combined immunodeficiency (SCID)

Klinische symptomen en voorkomen: SCID is een heterogene groep van genetische defecten die gekenmerkt worden door ernstige abnormaliteiten in zowel de humorale als de cellulaire immuunrespons en die werd waargenomen in o.a. Basset en Beagle. De meest voorkomende vorm van SCID is deze die overerft als een X chromosoom gebonden recessief defect. Het fenotype van X-gebonden SCID bij honden is sterk analoog met X-gebonden SCID bij de mens (Deschênes et al., 1994).

De klinische symptomen omvatten o.a. een verhoogde gevoeligheid voor chronische en dikwijls dodelijke infecties in een vroeg levensstadium.

Pathologisch onderzoek heeft aangetoond dat aangetaste dieren een abnormale thymus hebben en een reductie in lymfoïde weefsels, terwijl immunologische studies aantoonden dat het aantal perifere T lymfocyten sterk is afgenomen. X-gebonden SCID is meestal dodelijk rond de leeftijd van vier maanden, tenzij de dieren een beenmergtransplantatie ondergaan (Fisher et al., 1990).

Overerving en moleculair defect: genetische studies uitgevoerd op een Basset-familie onthulden dat de mutatie verantwoordelijk voor X-gebonden SCID een 4 baseparen deletie in het gen voor de g-keten van de interleukine 2 (IL-2) receptor betreft. Verwijdering van de 4 nucleotiden veroorzaakt een leesraamverschuiving waardoor een polypeptideketen wordt gemaakt van slechts 21 aminozuren, waarvan er dan nog slechts 10 overeenkomen met die in de normale keten (Henthorn et al., 1994).

X-linked Nephritis

Klinische symptomen en voorkomen: erfelijke nephritis omvat een groep afwijkingen van het type IV collageen die dikwijls leiden tot slechte nierfunctie. Een karakteristiek morfologisch aspect is het splijten van de glomerulaire basale membraan. X-linked nephritis werd o.a. bestudeerd in de Samojeed (Zheng et al., 1994).

Overerving en moleculair defect: ongeveer 85 % van de erfelijke nephritis erft X-gebonden over terwijl de overige 15 % autosomaal dominant of recessief overerft. Type IV collageen moleculen zijn opgebouwd uit drie a-ketens waarvan er zes verschillende types bestaan, a1(IV)-a6(IV). Elke a-keten wordt door een apart gen gecodeerd.

Enkel de genen voor de a5(IV) en a6(IV) ketens zijn op het X-chromosoom gelegen. De X-gebonden nephritis wordt veroorzaakt door een transitiemutatie (G6T) in exon 35 van het gen voor de a5(IV) keten.

Het codon voor glycine (GGA) is in het mutante allel vervangen door een stopcodon (TGA) waardoor ingekorte, niet functionele a5(IV) ketens worden gevormd (Zheng et al., 1994).

Albinisme

Klinische symptomen: albinisme wordt gekarakteriseerd door afwezigheid van pigment in huid, haar, iris enz., en gaat dikwijls gepaard met een reductie in scherpte van het gezichtsvermogen (Pearson en Usher, 1929; Gwin et al., 1981). Albinisme wordt sporadisch aangetroffen in een groot aantal rassen.

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: albinisme is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door de afwezigheid van (functioneel) tyrosinase. Tyrosinase is een membraangebonden enzyme dat minstens drie stappen in de omzetting van tyrosine naar melanine katalyseert.

Complement C3 deficiëntie

Klinische symptomen en voorkomen: C3 deficiëntie werd o.a. vastgesteld in Britse Spaniels. C3 vormt een belangrijk onderdeel van de klassieke complementweg dat geactiveerd wordt door het C3 convertase. Geactiveerd C3 kan binden met vele eiwitten. Deficiëntie kan leiden tot lipodystrofie en mesangiocapillaire glomerulonephritis (Cork et al., 1991).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: complement C3 wordt voornamelijk aangemaakt in de lever en de deficiëntie vertoont een autosomaal recessief overervingspatroon. Het C3 bestaat uit twee ketens, a en b, die covalent met elkaar verbonden zijn door disulfidebruggen. Beide ketens worden gecodeerd door hetzelfde gen. Dit bestaat uit 41 exons en heeft een lengte van ongeveer 40kb. Het gen wordt afgeschreven tot één mRNA dat aanleiding geeft tot één polypeptide dat vervolgens door proteolitische activiteit wordt gesplitst in de a en b ketens (De Bruijn en Fey, 1985).

Canine leukocytenadhesiedeficiëntie (CLAD)

Klinische symptomen en voorkomen: CLAD werd o.a. vastgesteld bij Ierse setters en wordt gekenmerkt door een hoge gevoeligheid aan infecties, gingivitis, slechte wondheling en een zeer hoog aantal leukocyten (Renshaw en Davis, 1979).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: CLAD erft over als een autosomaal recessief kenmerk. Bij honden met de deficiëntie werd net als bij het rund (BLAD) een verminderde expressie vastgesteld van CD18, CD11a, CD11b en CD11c op de celmembraan van leukocyten (Trowald-Wigh et al., 1992). In tegenstelling met BLAD waarvoor een mutatie in het CD18-gen werd beschreven, is de mutatie voor CLAD nog niet gedetermineerd.

Dermatosparaxie (Ehlers-Danlos syndroom, cutane asthenia)

Klinische symptomen en voorkomen: dermatosparaxie is een erfelijke aandoening van de huid die o.a. wordt aangetroffen in de Springer Spaniel, Beagle en Terriers. Het meest uitgesproken klinische symptoom is de kwetsbaarheid van de huid. De geringste schaving veroorzaakt ernstige, gapende snijwonden die evenwel weinig bloeden. De huid van aangetaste dieren vertoont brede, dunne en plooibare littekens. De onderliggende oorzaak is de aanwezigheid van abnormaal type-I collageen in de huid (Hegreberg, 1975).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: dermatosparaxie erft over als een autosomaal dominant kenmerk en is een voorbeeld van een erfelijke ziekte met genetische heterogeniteit. Type-I collageen is een eiwitproduct van twee genen. Het eiwit is opgebouwd als een 3-voudige helix van twee a-1 ketens en één a-2 keten. Elke keten wordt van het gen afgeschreven als een precursor die terminaal een aantal aminozuren bevat die door specifieke endopeptidasen,

procollageen I carboxyproteïnase (PCP-C-I) en procollageen I amino-proteïnase (PCP-N-I), dienen verwijderd te worden alvorens de type-I collageen triple helix kan gevormd worden. Elk van deze endopeptidasen bestaat uit minstens twee verschillende polypeptideketens zodat bij de vorming van een type-I collageen molecule minstens zes verschillende genen betrokken zijn. Er kunnen mutaties voorkomen in elk van deze genen. Indien mutatie optreedt in één van de endopeptidasen worden de collageenprecursoren niet omgezet tot het normale structuurproteïne.

Heterozygote dieren zullen geen klinische symptomen ontwikkelen aangezien de helft van de normale concentratie van het endopeptidase voldoende is om de collageenprecursoren om te zetten. Dit defect erft in deze omstandigheden recessief over. Dezelfde abnormale collageenmoleculen ontstaan wanneer er een mutatie optreedt in één van beide a-collageenketens zodanig dat de precursor door de endopeptidasen niet kan omgezet worden. In dit geval zullen heterozygote dieren slechts 50 % normale type-I collageenmoleculen bezitten en wel de klinische symptomen vertonen.

In dat geval is het defect dominant. De dominante vorm is o.a. waargenomen in honden, katten, paarden en konijnen terwijl de recessieve vorm tot nu toe enkel in runderen en schapen werd aangetroffen.

Factor X deficiëntie (Stuart-Prower factor def.)

Klinische symptomen en voorkomen: factor X deficiëntie werd o.a. beschreven in de Cocker Spaniel. De afwijking wordt gekenmerkt door een hoog percentage doodgeboren pups, ernstige problemen bij neonatalen met bloedingen in navelstreng, mond en rectum en heeft dikwijls een dodelijke afloop (Dodds, 1973).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: de afwijking erft over als een autosomaal dominant kenmerk met onvolledige penetrantie en is in homozygote toestand meestal dodelijk. Het F10-gen is 25 kb lang en bezit 8 exons. Het mRNA is ongeveer 1500 baseparen lang en heeft een ongewoon 3' uiteinde: dit bestaat slechts uit 3 nucleotiden en het poly(A)-signaal bevindt zich in de coderende sekwentie, één base van het stopcodon verwijderd. Factor X wordt gesynthetiseerd als één keten waarbij de lichte en zware keten door het tripeptide arg-lys-arg van elkaar gescheiden worden.

Synthese gebeurt in de lever en staat onder de controle van vitamine K. De mutatie verantwoordelijk voor het defect werd nog niet geïdentificeerd.

Factor XI deficiëntie (PTA)

Klinische symptomen en voorkomen: factor XI deficiëntie of Plasma Thromboplastia Antecedend (PTA) deficiëntie wordt o.a. aangetroffen in de Springer Spaniel, Grote Pyreneër en Kerry Blue Terrier (Knowler et al., 1994). De klinische symptomen zijn meestal minder uitgesproken dan die van de andere haemofilieën. Hematurie en subcutane hematoma's werden wel in bepaalde gevallen geobserveerd. Bloedingen na chirurgische ingrepen (meestal binnen de 24 uur) zijn niet zelden dodelijk (Dodds, 1976).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: PTA erft over als een onvolledig dominant kenmerk. Factor XI behoort tot de serine proteases en wordt gecodeerd door een gen van 23 kb bestaande uit 15 exons. De mutatie verantwoordelijk voor de deficiëntie is nog niet achterhaald. Dieren met PTA hebben minder dan 10 % van de normale hoeveelheid van bloedstollingsfactor XI (Knowler et al., 1994).

Factor XII deficiëntie (Hageman factor def.)

Klinische symptomen en voorkomen: factor XII def. veroorzaakt weinig uitgesproken klinische symptomen en is eerder zeldzaam (Otto et al., 1991).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: dit is een autosomaal dominante afwijking veroorzaakt door een defect in het factor XII (F12) gen. Het F12 gen is 12 kb lang, heeft 14 exons, geen typische TATA en CAAT-sequenties in de promotorregio en vertoont alternatieve transcriptie. Het eiwit is verwant met fibronectine en plasminogeen-aktivator. De onderliggende mutatie is nog niet gekend.

Gaucherziekte (glucocerebrosidase def.)

Klinische symptomen en voorkomen: de Gaucherziekte is een haemolytische aandoening met miltvergroting, beenderafwijkingen, abnormale huidpigmentatie en miltvergroting en behoort tot een groep van cerebroside lipidoses (Hartley en Blakemore, 1973). Volledig herstel is mogelijk via gentherapie door het inbrengen van een normaal funktioneel gen met een retrovirale vector.

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: de afwijking erft over als een autosomaal recessief kenmerk. Aan de grondslag ervan ligt een mutatie in het gen voor glucocerebrosidase waardoor de efficiëntie van het enzyme verlaagt en waardoor mogelijk een verandering in de antigenische expressie ervan teweeggebracht wordt (Farrow et al., 1982). Het glucocerebrosidasegen werd op 0,2 cM van het PK1-gen gelokaliseerd zodat PK1 (zie pyruvaatkinase def.) ook als genetische merker voor het volgen van de Gaucherziekte kan gebruikt worden (Glenn et al., 1994).

Glycogeenopstapelingsziekten

Klinische symptomen en voorkomen: er zijn verschillende glycogeenopstapelings-ziekten. Van twee ervan werd de deficiënte factor geïdentificeerd. In type III is dat amylo-1,6-glucosidase en in type VII (Taruiziekte) 6-fosfofructo-1-kinase (Harvey et al., 1990). De ziekte manifesteert zich gewoonlijk in pups van 6 à 12 weken en wordt gekenmerkt door musculaire tremor, vertigo, oogretractie, een verlaging van de lichaamstemperatuur en hyperglucosemie. De dieren vallen soms in coma. De hepatocyten zijn vergroot en buitensporige glycogeenafzetting in het myocard werd waargenomen.

Taruiziekte wordt gekenmerkt door spierkrampen en myoglobinuria bij zware inspanning. Glycogeenopstapelingsziekten werden vastgesteld in een aantal gemengde rassen.

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: fosfofructokinase katalyseert de omzetting van fructose-6-fosfaat tot fructose 1,6 bifosfaat. Het is een isozyme bestaande uit drie subunits die Muscle (M), Liver (L) en Platelet (L) worden genoemd en die elk door een apart gen worden gecodeerd.

Deze genen zijn op verschillende chromosomen gelegen. De L en P subeenheden komen niet tot expressie in de spieren, terwijl de L subunit de hoofdvorm is in de lever. In erythrocyten vormen de L en M subunits tetrameren met een willekeurige samenstelling van beiden. In de hersenen van honden met de Taruiziekte werd een afgeknotte vorm van de M-subunit aangetroffen met afwijkende kinetische eigenschappen (Mhaskar et al., 1991; 1992).

GM1 gangliosidosis

Klinische symptomen en voorkomen: GM1 gangliosidosis wordt gekarakteriseerd door een degeneratie van het zenuwstelsel, accumulatie van ganglioside in neuronen, hepatocyten en nog enkele andere celtypes en geeft dikwijls aanleiding tot misvormingen van het skelet en werd o.a. vastgesteld in de Engelse Setter en Duitse kortharige Pointer (Alroy et al., 1992). Herstel is mogelijk via beenmergtranplantatie (Obrien et al., 1990).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: GM1 gangliosidosis wordt wellicht veroorzaakt door een defect in het gen voor b-galactosidase of eventueel door een mutatie in het gen voor het zogenaamde "protective protein" en erft autosomaal recessief over.

Het b-galactosidase splitst de terminale galactose van de oligosaccharide groep van GM1 en breekt de mucopolysaccharide af. Het protective protein zorgt voor de stabiliteit van het b-galactosidase door het te aggregeren in multimeren (Fisher en Alroy, 1992).

GM2 gangliosidosis

Klinische symptomen en voorkomen: GM2 werd o.a. waargenomen in de Duitse kortharige Pointer, Beagle, Cairn Terrier, West Highland White Terrier en Poedel. Aangetaste dieren vertonen een nerveus gedrag, verlaagde respons op trainingen, en na 9 tot 12 maand ataxia. De dieren worden dikwijls blind en doof en sterven meestal na een tweetal jaren.

De neuronale afzetting van GM2 ganglioside in alle neuronen met granulair materiaal in het cytoplasma leidt tot celvergroting (Karbe, 1973).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: de afwijking, die autosomaal recessief overerft, is te wijten aan een deficiëntie van hexosaminidase A. Hexosaminidasen hydrolyzeren de glycosideverbindingen van hexosaminen en N-acetylhexosaminen. Hexosominidase type A werkt in op glycolipiden en beschermt de zenuwcellen tegen de opstapeling van GM2 ganglioside.

Haemofilie A

Klinische symptomen en voorkomen: haemofilie A is de meest voorkomende vorm van haemofilie bij de hond en wordt veroorzaakt door een defect in coagulatiefactor VIII. Haemofilie A werd in veel verschillende rassen waargenomen waaronder de Ierse Setter, Engelse Setter, Labrador, Duitse Herder, Beagle, Weimaraner, Chihuahua, Collie, Samojeed en Franse Bulldog.

De ziekte manifesteert zich gewoonlijk in pups na zes weken tot enkele maanden. De dieren ontwikkelen dikwijls unilaterale of bilaterale gewrichtsvergroting tengevolge hemorrhagia en hemarthrose. Bloedingen in het gastrointestinale kanaal en andere weefsels komen geregeld voor. De ziekte gaat dikwijls gepaard met anorexia (Dodds, 1974).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: het gen voor factor VIII is op het X-chromosoom gelegen en de afwijking erft als een recessief kenmerk over. Tengevolge hiervan wordt de ziekte het meest waargenomen bij mannelijke dieren. Factor VIII is nodig als cofactor, samen met andere factoren en calcium, om factor X te activeren en de intrinsieke prothrombine activator te vormen.

Dieren met haemofilie A hebben slechts 1 tot 5 %, en dragers (altijd vrouwelijk) slechts 40 tot 60 % van de normale factor VIII hoeveelheid (Brinkhous et al., 1973). Uitzonderlijk werd een vrouwelijk dier beschreven met haemofilie A, dat dus homozygoot is voor de mutatie (Murtaugh en Dodds, 1988).

Hypofibrinogenaemia (fibrinogeen def., factor I def.)

Klinische symptomen en voorkomen: hypofibrinogenaemia werd vastgesteld in o.a. Collies en Sint-Bernards en is te wijten aan een defect in coagulatiefactor I (fibrinogeen). De ziekte wordt gekenmerkt door ernstige bloedingen die meestal tot de dood leiden kort na de geboorte. De grootste problemen zijn hemarthrose en bloedingen in de muceuse membranen en subcutane weefsels.

De heterozygote toestand kan onderkend worden door een lager dan normaal gehalte aan fibrinogeen (Dodds, 1976).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: de ziekte erft over als een onvolledig dominant kenmerk. Fibrinogeen wordt door thrombine omgezet tot fibrine, noodzakelijk voor de bloedklontervorming.

Hypoproconvertinaemia (Factor VII def.)

Klinische symptomen en voorkomen: hypoproconvertinaemia is een aandoening te wijten aan een defect in coagulatiefactor VII en werd o.a. aangetroffen in de Beagle (Meyers et al., 1972) en de Alaskan Malamute (Dodds, 1974). De klinische symptomen zijn eerder mild en bloedingen zijn schaars. Problemen kunnen optreden bij trauma's of chirurgie. De dieren zijn heel gevoelig voor demodex schurft.

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: het defect erft over als een autosomaal dominant kenmerk met onvolledige penetrantie (t.t.z dragers van het dominante kenmerk zijn niet steeds aangetast). Wegens de dominante overerving kunnen zowel homozygoten als heterozygoten in een grote mate als dusdanig geïdentificeerd worden en geweerd voor kweekprogramma's.

Hypoprothrombinaemia (prothrombine def.)

Klinische symptomen en voorkomen: hypoprothrombinaemia is een van de talrijke defecten in de bloedstolling en wordt veroorzaakt door een deficiëntie van coagulatiefactor II of prothrombine (Dodds, 1977).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: de afwijking erft over als een onvolledig autosomaal dominant kenmerk. Het gen voor prothrombine werd geïsoleerd en gecloneerd. Het is 21 kb lang en bestaat uit 14 exons (Degen en Davie, 1987). De mutatie verantwoordelijk voor het defect werd nog niet achterhaald.

Megaloblastische anaemia I

Klinische symptomen en voorkomen: megaloblastische anaemia I, ook aangeduid als intestinale cobalamine malabsorptie, leidt o.a. tot proteïnuria en misvormingen in het urinaire stelsel en is waarschijnlijk te wijten aan een deficiëntie van de receptor voor de cobalaminefactor in de enterocyten van de brush-border membraan van het ileum (Fyfe et al., 1991).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: megaloblastische anaemia I erft over als een autosomaal recessief kenmerk en wordt veroorzaakt door afwezigheid van bovengenoemde receptor of door het onvermogen ervan om cobalamine (vorm van vit. B12) aan het celoppervlak te binden en/of te binden met transcobalamine II.

Mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome, b-glucuronidase def.)

Klinische symptomen en voorkomen: MPS VII werd voor het eerst beschreven in een gekruist ras (Haskins et al., 1984) en wordt gekarakteriseerd door hepatosplenomegalie, hernia en vertroebeling van de cornea. Soms treden ook neurologische abnormaliteiten op. MPS VII komt veel minder voor dan MPS I en werd voornamelijk in de Beagle aangetroffen (Haskins et al., 1991).

MPS VII wordt veroorzaakt door een defect in het b-glucuronidase. D.m.v. vectorgemedieerde gentransfer met een normaal b-glucuronidasegen van de mens kan de normale werking van lysozomen van fibroblasten van MPS VII aangetaste honden volledig hersteld worden (Wolfe et al., 1990).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: MPS VII erft over als een autosomaal recessief kenmerk. Het b-glucuronidasegen is 21 kb lang en bezit 12 exons. Er werden twee verschillende cDNAs beschreven welke ontstaan door alternatieve splicing en waarbij de kortste exon 6 (153 bp) mist. De mutatie welke aanleiding geeft tot het Sly syndrome is nog niet beschreven (Miller et al., 1990).

Sphingomyelinosis (Niemann-Pick dis.)

Klinische symptomen en voorkomen: sphingomyelinosis of sphingomyeline lipidosis werd o.a. aangetroffen in de Poedel en wordt gekenmerkt door een opstapeling van sphingomyeline in ganglioncellen van het centraal zenuwstelsel wat leidt tot afsterven van de cel. Andere symptomen zijn hepatosplenomegalie, vertraagde groei en ernstige neurologische stoornissen. De afwijkingen treden vrij vroeg op en leiden gewoonlijk tot een vroege dood (Bundza et al., 1979).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: sphingomyelinosis erft als een autosomaal recessief kenmerk over en de defecte factor is het enzym sphingomyelinase dat de splitsing van sphingomyeline in fosforylcholine en ceramide katalyseert. Het gen voor sphingomyelinase bestaat uit 6 exons.

Testicular feminization (androgeen receptor def.)

Klinische symptomen en voorkomen: dit is een defect waarbij een mannelijk dier uiterlijk vrouwelijke geslachtskenmerken ontwikkelt maar toch een normaal mannelijk karyotype (=chromosomenpatroon) vertoont. De afwijking wordt sporadisch aangetroffen in alle rassen (Meyers-Wallen, 1993).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: dit is een recessief X-gebonden aandoening waarvan het defect te vinden is in het androgeenreceptorgen dat 90 kb lang is en kodeert voor een eiwit van ongeveer 900 aminozuren (Meyers-Wallen, 1993). Het eiwit heeft drie functionele delen: een modulerend deel (exon 1), een DNA-bindend gedeelte (exons 2-3) en een androgeenbindend deel (vijf exons).

De bestaande mutatie in de hond is nog niet gekend.

In het menselijke AR-gen zijn talrijke mutaties gevonden die ofwel stopcodons veroorzaken ofwel aminozuursubstituties tot gevolg hebben.

Von Willebrand Disease

Klinische symptomen en voorkomen: de Von Willebrand ziekte wordt gekarakteriseerd door interne bloedingen welke bepaalde gelijkenissen vertonen met de defecten optredend bij haemofilie A, waardoor wel eens een verkeerde diagnose wordt gesteld. VWD in honden wordt vooral aangetroffen in Duitse Herder, Golden Retriever, Miniatuur Schnauzer, Doberman Pinscher en Schotse Terrier.

Aangetaste dieren vertonen milde tot ernstige diathese, subcutane hematoma's en verlengde postpartum bloedingen. De pups worden soms doodgeboren of sterven soms kort na de geboorte. De ziekte wordt milder na herhaalde drachten en stijgende ouderdom (Dodds, 1970).

Overerving en karakteristieken van de defecte factor: VWD erft onvolledig autosomaal dominant of autosomaal recessief over afhankelijk van het type. De factor betrokken bij de Von Willebrand ziekte is het factor VIII-related protein (VIIIR), ook Van Willebrand factor (VWF) genoemd. VIIIR is een groot glycoproteïne dat het hoofdbestanddeel vormt van het VIII-complex.

Het circuleert als een multimeer complex van 850 tot 20000 kDa in het plasma. VIIIR wordt gesynthetiseerd door endotheelcellen, hecht zich vast aan de celwand en vormt vervolgens een brug met circulerende bloedplaatjes. Heel recent werd melding gemaakt van een puntmutatie in het VWD-gen van de Schotse Terrier die aanleiding zou geven tot VWD type 3 (Venja et al., 1996).

Deze ernstige vorm erft autosomaal recessief over in Schotse Terriers. In dezelfde studie van een Amerikaanse populatie werd een dragerfrequentie van 9,6 % gevonden. De auteurs geven evenwel geen gedetailleerde gegevens over de aard van de mutatie noch over de diagnostische test waarover sprake.

BESLUIT

In 1989 werd de eerste erfelijke aandoening bij de hond, haemofilie B, met moleculair genetische technieken opgehelderd (Evans et al., 1989). Sindsdien is het onderzoek van genetische defecten bij de hond in een stroomversnelling gekomen, wat de laatste jaren voor een tiental afwijkingen heeft geresulteerd in de identificatie van de verantwoordelijke mutatie.

Voor elk van deze afwijkingen is een moleculair diagnostische test ontwikkeld waarmee zowel aangetaste als dragerdieren kunnen geïdentificeerd worden. De dieren dienen hiervoor niet al te zeer verstoord te worden: een druppeltje bloed, een huidbiopsie, mondswaps etc. kunnen als uitgangsmateriaal gebruikt worden voor de moleculaire test.

Verwacht kan worden dat binnen afzienbare tijd ook voor de meeste afwijkingen in tabel 2 de mutatie zal geïdentificeerd worden. De beschikbaarheid van de humane genen betekent dat de corresponderende genen van de hond (en andere huisdieren) snel kunnen geïsoleerd en bestudeerd worden.